|
|
HSP90 jako cíl protinádorové terapie
Drápalová, Kateřina ; Zatloukalová, Pavlína (vedoucí práce) ; Dibus, Nikol (oponent)
Pro zachování buněčné homeostázy je důležitá stabilita a správná terciární struktura proteinů. K tomu buňka využívá molekulární chaperony, mezi které patří Hsp90. Hsp90 je nezbytným proteinem pro život zdravé, ale i nádorové buňky. Zvýšená exprese tohoto chaperonu je pozorována u mnoha nádorových onemocnění. V této práci jsou shrnuty poznatky týkající se proteinu Hsp90 a jeho role v procesu kancerogeneze. Ačkoli se protein Hsp90 stal cílem protinádorové terapie již v 90. letech minulého století, jeho inhibice, ač docela úspěšná v nespočtu studií, prozatím nedosáhla uspokojivých výsledků v klinické praxi. Neúspěch terapie je dán hlavně vysokou hepatotoxicitou a dalšími vedlejšími účinky provázející terapii, ale také nedostatečným protinádorovým efektem. Přesto inhibice Hsp90 proteinu představuje zajímavý přístup v protinádorové terapii a neustále dochází k vývoji nových inhibitorů a jejich testováni v monoterapii či při kombinované terapii, která prokazuje výrazně vyšší účinnost a díky synergickému efektu umožňuje aplikaci nižší koncentrace terapeutik.
|
|
|
Functional Characterization of SCFFBXO38 Ubiquitin Ligase-dependent Protein Degradation
Dibus, Nikol ; Čermák, Lukáš (vedoucí práce) ; Konvalinka, Jan (oponent) ; D´Angiolella, Vincenzo (oponent)
Ubikvitin ligázy jsou zodpovědné za specifické rozpoznání proteinů určených k odstranění pomocí proteazomu. Cílem našeho projektu byla molekulární a funkční charakterizace ubikvitin ligázy SCFFBXO38 . Podobně jako u mnoha jiných není její biologická funkce dosud podrobně objasněna, přestože se jedná o jedinou ubikvitin ligázu, jejíž mutace vedou k rozvoji distální formy svalové atrofie. V první části našeho projektu jsme identifikovali nové substráty této ubikvitin ligázy, a to jaderné proteiny ZXDA a ZXDB, jejichž funkce není dosud popsána. Pomocí genetických a biochemických metod jsme prokázali, že proteiny ZXDA/B jsou pozitivními regulátory integrity centromerického chromatinu, a že experimentální inaktivace ubikvitin ligázy SCFFBXO38 vede ke stabilizaci proteinů CENP-A a CENP-B v oblasti centromer, a to v závislosti na ZXDA/B. Ve druhé části projektu jsme se zaměřili na analýzu myšího modelu s delecí genu Fbxo38. Prokázali jsme, že ztráta Fbxo38 vede k poruchám růstu, které postihují různé orgány včetně samčí reprodukční soustavy. Podrobnou histologickou analýzou jsme odhalili patologické změny v semenotvorných kanálcích doprovázené nižší produkcí spermií a sníženou fertilitou. Dále jsme ukázali, že FBXO38 je funkčně exprimována v Sertoliho buňkách, které jsou nezbytným regulátorem...
|
host ::
RSS.