|
|
Biological significance of neuroactive steroids in animal models of brain diseases
Rambousek, Lukáš ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Votava, Martin (oponent) ; Chvátal, Alexandr (oponent)
Neurosteroidy jsou významnými regulátory ve fyziologii a patofyziologii mozku, které rídí inhibici a excitaci nervového prenosu. Cílem predkládané práce bylo zhodnotit biologický význam neuroaktivního steroidu 3_5_-pregnanolonu glutamátu (3_5_P-Glu). Jeho úcinek byl testován u intaktních zvírat a také v animálních modelech schizofrenie a hippokampální léze indukované N-methyl-D-aspartátem (NMDA). Navíc byla provedena morfologická charakterizace modelu NMDA léze. 3_5_P-Glu nevyvolal u intaktních zvírat významné psychotomimetické vedlejší úcinky charakterizované zvýšenou lokomocní aktivitou, poruchami senzorickomotorických funkcí a pameti. 3_5_P-Glu zmírnil poruchu ucení v animálním modelu schizofrenie, ale nemel vliv na zvýšenou lokomocní aktivitu. 3_5_P-Glu také zvrátil poruchu ucení v prostorové úloze "Carousel maze" v modelu excitotoxické léze hippokampu. Pokud byl aplikován pred lézí, mel také mírný neuroprotektivní úcinek na morfologické poškození hippokampu. Morfologická analýza použitého modelu, NMDA léze hippokampu, odhalila zvýšenou expresi NR1 a NR2 podjednotek NMDA receptoru a sníženou expresi _5 podjednotky GABAA receptoru. Léze se nerozšírila do dalších struktur a nemela vliv na GABAergní interneurony. Rozvoj poškození vyvolaného lézí byl doprovázen silnou aktivací mikroglie a...
|
|
| |
|
| |
|
|
Antidepresivní účinek ketaminu
Revayová, Anna ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Šóš, Peter (oponent)
Ketamin je používán jako anestetikum především ve veterinární medicíně a pediatrii. Před třinácti lety padl zájem na ketamin jako antidepresivum. Antidepresivní účinek ketaminu má rychlý nástup a působí i u pacientů, kteří trpí depresí odolnou léčbě. Nevýhodou ketaminu jsou ovšem jeho psychotomimetické účinky. Ketamin je antagonistou NMDA (N-methyl-D-aspartát) receptoru, přičemž NMDA receptor má důležitou úlohu v mozkové aktivitě. Skrze antagonismus tohoto receptoru může být ovlivněn nespočet procesů, jako jsou hladiny glutamátu, excitotoxicita, ale i zastoupení jiných receptorů. Vyjma toho ketamin pravděpodobně také působí na D2 receptory, ač zde je jeho úloha poměrně nejistá. Ketamin má vliv i na neuroplasticitu a jeho efekt lze modulovat opakovanou aplikací, spoluaplikací s jinými látkami. V neposlední řadě v účinku ketaminu hraje roli i pohlaví. Cílem této práce je shrnout možné mechanismy účinku ketaminu, jeho vliv na synaptoplasticitu i možnosti modulace účinku ketaminu a další faktory, které se na jeho účinku podílejí. V této práci jsou zmíněny nejdůležitější studie zabývající se problematikou ketaminu jako antidepresiva s možným nastíněním výzkumu do budoucna. Klíčová slova: deprese, ketamin, antidepresivum, NMDA antagonismus, glutamátergní transmise, neuroplasticita
|
|
|
Vliv dizocilpinu na behaviorální strategie potkanů v úloze aktivního vyhýbání se místu
Antošová, Eliška ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Frynta, Daniel (oponent)
Látky působící jako nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů mohou mít psychomimetický efekt - jsou schopné vyvolat u zdravých dobrovolníků chování podobné schizofrenii. Jednou z látek s těmito vlastnostmi je i dizocilpin (MK-801), který se často využívá k modelování chování podobného schizofrenii u experimentálních zvířat ve farmakologickém modelu schizofrenie. Krom toho mají ale nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů prokazatelné antidepresivní účinky u pacientů trpících depresí. Kognitivní deficit je v současnosti považován za jeden ze stěžejních symptomů schizofrenního onemocnění. Klíčovou roli by v kognitivním deficitu mohl hrát proces kognitivní koordinace, který se podílí na rozlišování mezi relevantními a irrelevantními stimuly. Užitečným nástrojem pro studium tohoto procesu by mohla být úloha aktivního vyhýbání se místu (AAPA), ve které experimentální zvíře musí rozlišovat mezi podstatnými a nepodstatnými stimuly ze dvou prostorových referenčních rámců. Cílem této práce bylo studium 1) behaviorálních strategií laboratorních potkanů v úloze AAPA a 2) vlivu MK-801 na behaviorální strategie a kognitivní výkonnost potkanů v této úloze. Během tohoto experimentu zaujali potkani v úloze AAPA dvě zcela odlišné behaviorální strategie. Potkani buď úlohu řešili aktivním vyhýbáním se averzivnímu sektoru,...
|
|
|
Vliv neuroaktivních steroidů inhibujících NMDA receptory na chování
Chvojková, Markéta ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Mareš, Pavel (oponent)
Neuroaktivní steroid pregnanolon glutamát (Pg glu), syntetický analog přirozeně se vyskytujícího pregnanolon sulfátu (3alfa5betaS), má neuroprotektivní vlastnosti a minimum nežádoucích účinků. Předmětem mé práce je vliv zvolených strukturálních modifikací molekuly Pg glu na biologické účinky. První modifikací je zvýšení lipofility, druhou pak připojení kladně nabité skupiny na C3. Všechny tyto neuroaktivní steroidy jsou use-dependentními inhibitory NMDA receptorů. Prvním cílem práce bylo zjistit neuroprotektivní účinnost zvolených neuroaktivních steroidů. Druhým cílem bylo prozkoumat vliv vybraných neuroaktivních steroidů na motorickou koordinaci, reflexy, anxietu, lokomoční aktivitu a také účinky jejich vysokých dávek. Třetí cíl představovalo sestavení baterie behaviorálních testů pro screening biologických účinků analogů Pg glu u laboratorních hlodavců. Neuroprotektivní účinky byly hodnoceny v modelu excitotoxického poškození hipokampu u potkana na základě jeho behaviorálních důsledků. Neuroprotektivní účinnost byla prokázána u androstan glutamátu (And glu) a Pg glu. U kladně nabitých molekul neuroprotektivní účinnost prokázána nebyla. V neuroprotektivních dávkách (1 mg/kg) neměl And glu ani Pg glu nežádoucí vliv na motoriku, reflexy ani lokomoční aktivitu. Tyto poznatky svědčí pro význam výzkumu a vývoje...
|
|
|
Účinek parciálních agonistů 5HT1A receptorů na kognitivní funkce v animálním modelu schizofrenii podobného chování
Antošová, Eliška ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Telenský, Petr (oponent)
Serotonin je neurotransmiter podílející se na regulaci mnoha fyziologických funkcí. Hlavní serotoninergní neurony se vyskytují v rafeálních jádrech mozkového kmene. Rafeální jádra inervují mnoho oblastí mozku včetně mozkové kůry a hipokampu. Tyto struktury jsou důležité pro řízení vyšších kognitivních funkcí. 5HT1A receptor je jedním z mnoha podtypů serotoninových receptorů a jeho aktivací dochází k inhibici vzniku akčních potenciálů. 5HT1A receptor je exprimován presynapticky jako autoreceptor v rafeálních jádrech. Aktivací 5HT1A autoreceptorů dochází ke sníženému výdeji serotoninu v cílových strukturách. Tato klíčová pozice mu tak umožňuje regulovat hladinu serotoninu v mozku. 5HT1A receptor se také vyskytuje postsynapticky jako heteroreceptor v hipokampu a mozkové kůře, kde ovlivňuje výlev mnoha dalších neurotransmiterů. Experimentální studie naznačují, že ovlivněním funkce 5HT1A receptoru může dojít ke zlepšení řady neuropsychiatrických onemocnění například schizofrenie, úzkosti a deprese, a také ke zmírnění kognitivního deficitu. Předpokládá se, že aktivace 5HT1A autoreceptorů a inhibice 5HT1A heteroreceptorů může vést k pozitivnímu ovlivnění kognitivních schopností. Zdá se, že presynaptické 5HT1A autoreceptory jsou citlivější k farmakologickému ovlivnění než postsynaptické 5HT1A heteroreceptory. Proto...
|
|
|
Neuroprotektivní efekt 3α5β-pregnanolonglutamátu v animálním modelu ischemického poškození mozku
Kletečková, Lenka ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Zach, Petr (oponent)
Neuroaktivní steroid 3α5β-pregnanolon glutamát (3α5βP-Glu) je syntetický analog přirozeně se vyskytujícího 3α5β-pregnanolon sulfátu. Obě látky inhibují preferenčně use- dependentním mechanismem tonicky aktivované NMDA receptory. Podání 3α5βP-Glu by mohlo zmírnit excitotoxické poškození mozku při ischemických podmínkách, v kterých hraje roli nadměrná aktivace NMDA receptorů. Předmětem této práce je stanovit vliv systémového podání 3α5βP-Glu na saturaci kyslíku a regionální krevní průtok v mozku laboratorního potkana. Dále také zavést a kriticky zhodnotit animální model globálního ischemického poškození mozku. Konečným cílem je posoudit neuroprotektivní potenciál 3α5β-pregnanolon glutamátu na kognitivní funkce na základě tohoto modelu . Saturace kyslíku a regionální krevní průtok byly měřeny v oblasti dorzálního hippokampu. Po aplikaci 3α5βP-Glu došlo k signifikantnímu zvýšení hodnot obou sledovaných parametrů. Tento nález potvrzuje předpoklad neuroprotektivního efektu 3α5β-pregnanolon glutamátu. Jako model globálního ischemického poškození mozku jsme zvolili bilaterální okluzi arteriae carotis communis a následné umístění zvířete do hypoxického boxu. Aplikace 3α5β-pregnanolon glutamátu signifikantně zvýšila přežívání zvířat. Nicméně Morrisovo vodní bludiště ani aktivní alotetické vyhýbání se místu...
|
|
|
Vliv antagonistů NMDA receptorů na chování
Chvojková, Markéta ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Horák, Martin (oponent)
NMDA (N-methyl-D-aspartátové) receptory jsou glutamátem řízené iontové kanály, nacházející se v centrální nervové soustavě. Umožňují excitační neurotransmisi a mají zásadní význam pro synaptickou plasticitu a další funkce, ale na druhou stranu i excitotoxicitu. Podáním antagonistů NMDA receptorů by bylo možné omezit následky nadměrného působení glutamátu. Použití mnoha těchto látek ale znemožňují závažné behaviorální účinky. Antagonisté NMDA receptorů mohou ovlivňovat kognitivní schopnosti či motoriku laboratorních zvířat i lidí a dočasně u nich vyvolat psychotický stav. Tento negativní vliv na chování je výrazný hlavně u antagonistů nekompetitivních. Naopak u zástupců antagonistů unkompetitivních, selektivních pro NMDA receptor obsahující NR2B podjednotku či antagonistů glycinového vazebného místa NMDA receptoru jsou nežádoucí behaviorální účinky mírnější. Jiné vlivy antagonistů NMDA receptorů na chování jsou z klinického pohledu přínosné. Jde především o anxiolytické a antidepresivní působení a dále o zmírnění kognitivního deficitu a behaviorálních odchylek při Alzheimerově chorobě podáváním memantinu. Cílem této práce je shrnout hlavní známé behaviorální účinky jednotlivých farmakologických skupin antagonistů NMDA receptorů v experimentálních podmínkách, a to i s ohledem na potenciální využití těchto látek.
|
|
|
Optical Signals of Brain
Konopková, Renata ; Otáhal, Jakub (vedoucí práce) ; Kittnar, Otomar (oponent) ; Valeš, Karel (oponent)
Opticke singaly jsou signaly ktere detekujeme pomoci světla odraženeho nebo prochazejicicho biologickymi tkaněmi. Detekce takovych změn může byt použita pro stanoveni fyziologickych i patofyziologickych procesů probihajicich v biologickych tkanich (in vitro) nebo i v tkani živeho organismu (in vivo). Cilem teto disertačni prace bylo představeni detekce optickych signalů jako zobrazovaci metody a navrženi zařizeni pro registraci těchto signalů in vivo. Disertace obsahuje navrhy experimentalniho detekčniho zařizeni a to jak pro zdroj světla, tak pro upevněni opticke soustavy na experimentalni zviře. Vlastni prakticka čast studie zahrnuje detekci transmitance živych hipokampalnich řezu potkana při různych nami nastavenych podminkach na urovni iontovych kanalů, glutamatergni synapticke aktivity, signalu z glie a mitochondrialniho signalu. V neposledni řade se v disertaci věnuji zdroji šumu, ktery detekujeme a musime odlišovat od vlastnich změn optickych vlastnosti ve tkani způsobenych vlastnimi fyziologickymi procesy. Pro synchronni registraci electricke a opticke aktivity byl navržen software VisionBrain. Klíčová slova: vnitřní optické signaly, hipokampus, zobrazovací metody, biomechanika
|
host ::
RSS.