|
|
Možnosti ovlivnění vývoje motoriky laboratorního potkana opakovaným podáváním specifického antagonisty NMDA receptoru
Kozlová, Lucie ; Mareš, Pavel (vedoucí práce) ; Valeš, Karel (oponent)
Antagonisté NMDA receptoru vyvolávají u laboratorních potkanů hyperlokomoci. Cílem této práce je zjistit, jestli tento účinek nespecifických antagonistů vykazuje i antagonista NMDA receptoru specifický pro NR2 podjednotku. Tato podjednotka převládá v mozku v časném postnatálním období. V rešeršní části práce jsou shrnuty poznatky o NMDA receptorech a o vývoji laboratorního potkana. Experimentální část se věnuje působení specifického antagonisty NMDA receptoru Ro 25-6981 na motoriku zvířat. Látku jsme opakovaně podávali mláďatům laboratorního potkana od 7. do 11. postnatálního dne. Tato zvířata byla do dospělosti opakovaně testována baterií testů vhodných pro určitý věk na spontánní a reflexní motoriku a srovnávána s kontrolní skupinou zvířat. Náš výzkum ukázal, že látka nemá na hrubou motoriku laboratorního potkana významný účinek a zůstává vážným kandidátem na věkově vázané antiepileptikum.
|
|
|
Automatizované monitorování chování jako nové paradigma ve výzkumu depresivní choroby
Revayová, Anna ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Kubik-Zahorodna, Agnieszka (oponent)
Rychle nastupující antidepresivní účinek ketaminu udává nový směr ve výzkumu depresivní poruchy, jeho efekt byl hodnocen v této práci. Hlavním zaměřením práce však jsou nové metodologické přístupy ve výzkumu depresivní poruchy. Hlavní důraz je kladen na možnost využití automatizovaného monitorování chování. Prvním cílem této práce bylo stanovit antidepresivní účinek ketaminu v testu nuceného plavání s použitím software umožňujícího automatizované sledování chování. Druhým cílem bylo stanovit fosforylovaný Mammalian target of rapamycin (mTOR) ve vzorcích z prvního experimentu pomocí metody Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA). Posledním cílem této práce bylo zavést a zhodnotit využití fenotypizačních boxů ve fenotypizaci modelu olfaktorické bulbektomie a zhodnotit efekt ketaminu v pozorovaném fenotypu. K fenotypizaci byl použit software umožňující automatizované monitorování chování. Ketamin neprokázal antidepresivní účinek v testu nuceného plavání, toto pozorování mohlo být ovlivněno kmenem myši a zvolenou dávkou. Citlivost tohoto testu k experimentálnímu protokolu ukazuje na jeho nedostatečnou validitu. Naměřená změna hladiny fosforylovaného mTOR byla v souladu s behaviorálními výsledky. Data získaná z fenotypizační boxů neukázaly signifikantní rozdíl mezi bulbektomizovanými a kontrolními...
|
|
|
Biological significance of neuroactive steroids in animal models of brain diseases
Rambousek, Lukáš ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Votava, Martin (oponent) ; Chvátal, Alexandr (oponent)
Neurosteroidy jsou významnými regulátory ve fyziologii a patofyziologii mozku, které rídí inhibici a excitaci nervového prenosu. Cílem predkládané práce bylo zhodnotit biologický význam neuroaktivního steroidu 3_5_-pregnanolonu glutamátu (3_5_P-Glu). Jeho úcinek byl testován u intaktních zvírat a také v animálních modelech schizofrenie a hippokampální léze indukované N-methyl-D-aspartátem (NMDA). Navíc byla provedena morfologická charakterizace modelu NMDA léze. 3_5_P-Glu nevyvolal u intaktních zvírat významné psychotomimetické vedlejší úcinky charakterizované zvýšenou lokomocní aktivitou, poruchami senzorickomotorických funkcí a pameti. 3_5_P-Glu zmírnil poruchu ucení v animálním modelu schizofrenie, ale nemel vliv na zvýšenou lokomocní aktivitu. 3_5_P-Glu také zvrátil poruchu ucení v prostorové úloze "Carousel maze" v modelu excitotoxické léze hippokampu. Pokud byl aplikován pred lézí, mel také mírný neuroprotektivní úcinek na morfologické poškození hippokampu. Morfologická analýza použitého modelu, NMDA léze hippokampu, odhalila zvýšenou expresi NR1 a NR2 podjednotek NMDA receptoru a sníženou expresi _5 podjednotky GABAA receptoru. Léze se nerozšírila do dalších struktur a nemela vliv na GABAergní interneurony. Rozvoj poškození vyvolaného lézí byl doprovázen silnou aktivací mikroglie a...
|
|
| |
|
| |
|
|
Antidepresivní účinek ketaminu
Revayová, Anna ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Šóš, Peter (oponent)
Ketamin je používán jako anestetikum především ve veterinární medicíně a pediatrii. Před třinácti lety padl zájem na ketamin jako antidepresivum. Antidepresivní účinek ketaminu má rychlý nástup a působí i u pacientů, kteří trpí depresí odolnou léčbě. Nevýhodou ketaminu jsou ovšem jeho psychotomimetické účinky. Ketamin je antagonistou NMDA (N-methyl-D-aspartát) receptoru, přičemž NMDA receptor má důležitou úlohu v mozkové aktivitě. Skrze antagonismus tohoto receptoru může být ovlivněn nespočet procesů, jako jsou hladiny glutamátu, excitotoxicita, ale i zastoupení jiných receptorů. Vyjma toho ketamin pravděpodobně také působí na D2 receptory, ač zde je jeho úloha poměrně nejistá. Ketamin má vliv i na neuroplasticitu a jeho efekt lze modulovat opakovanou aplikací, spoluaplikací s jinými látkami. V neposlední řadě v účinku ketaminu hraje roli i pohlaví. Cílem této práce je shrnout možné mechanismy účinku ketaminu, jeho vliv na synaptoplasticitu i možnosti modulace účinku ketaminu a další faktory, které se na jeho účinku podílejí. V této práci jsou zmíněny nejdůležitější studie zabývající se problematikou ketaminu jako antidepresiva s možným nastíněním výzkumu do budoucna. Klíčová slova: deprese, ketamin, antidepresivum, NMDA antagonismus, glutamátergní transmise, neuroplasticita
|
|
|
Vliv dizocilpinu na behaviorální strategie potkanů v úloze aktivního vyhýbání se místu
Antošová, Eliška ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Frynta, Daniel (oponent)
Látky působící jako nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů mohou mít psychomimetický efekt - jsou schopné vyvolat u zdravých dobrovolníků chování podobné schizofrenii. Jednou z látek s těmito vlastnostmi je i dizocilpin (MK-801), který se často využívá k modelování chování podobného schizofrenii u experimentálních zvířat ve farmakologickém modelu schizofrenie. Krom toho mají ale nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů prokazatelné antidepresivní účinky u pacientů trpících depresí. Kognitivní deficit je v současnosti považován za jeden ze stěžejních symptomů schizofrenního onemocnění. Klíčovou roli by v kognitivním deficitu mohl hrát proces kognitivní koordinace, který se podílí na rozlišování mezi relevantními a irrelevantními stimuly. Užitečným nástrojem pro studium tohoto procesu by mohla být úloha aktivního vyhýbání se místu (AAPA), ve které experimentální zvíře musí rozlišovat mezi podstatnými a nepodstatnými stimuly ze dvou prostorových referenčních rámců. Cílem této práce bylo studium 1) behaviorálních strategií laboratorních potkanů v úloze AAPA a 2) vlivu MK-801 na behaviorální strategie a kognitivní výkonnost potkanů v této úloze. Během tohoto experimentu zaujali potkani v úloze AAPA dvě zcela odlišné behaviorální strategie. Potkani buď úlohu řešili aktivním vyhýbáním se averzivnímu sektoru,...
|
|
|
Vliv neuroaktivních steroidů inhibujících NMDA receptory na chování
Chvojková, Markéta ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Mareš, Pavel (oponent)
Neuroaktivní steroid pregnanolon glutamát (Pg glu), syntetický analog přirozeně se vyskytujícího pregnanolon sulfátu (3alfa5betaS), má neuroprotektivní vlastnosti a minimum nežádoucích účinků. Předmětem mé práce je vliv zvolených strukturálních modifikací molekuly Pg glu na biologické účinky. První modifikací je zvýšení lipofility, druhou pak připojení kladně nabité skupiny na C3. Všechny tyto neuroaktivní steroidy jsou use-dependentními inhibitory NMDA receptorů. Prvním cílem práce bylo zjistit neuroprotektivní účinnost zvolených neuroaktivních steroidů. Druhým cílem bylo prozkoumat vliv vybraných neuroaktivních steroidů na motorickou koordinaci, reflexy, anxietu, lokomoční aktivitu a také účinky jejich vysokých dávek. Třetí cíl představovalo sestavení baterie behaviorálních testů pro screening biologických účinků analogů Pg glu u laboratorních hlodavců. Neuroprotektivní účinky byly hodnoceny v modelu excitotoxického poškození hipokampu u potkana na základě jeho behaviorálních důsledků. Neuroprotektivní účinnost byla prokázána u androstan glutamátu (And glu) a Pg glu. U kladně nabitých molekul neuroprotektivní účinnost prokázána nebyla. V neuroprotektivních dávkách (1 mg/kg) neměl And glu ani Pg glu nežádoucí vliv na motoriku, reflexy ani lokomoční aktivitu. Tyto poznatky svědčí pro význam výzkumu a vývoje...
|
|
|
Účinek parciálních agonistů 5HT1A receptorů na kognitivní funkce v animálním modelu schizofrenii podobného chování
Antošová, Eliška ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Telenský, Petr (oponent)
Serotonin je neurotransmiter podílející se na regulaci mnoha fyziologických funkcí. Hlavní serotoninergní neurony se vyskytují v rafeálních jádrech mozkového kmene. Rafeální jádra inervují mnoho oblastí mozku včetně mozkové kůry a hipokampu. Tyto struktury jsou důležité pro řízení vyšších kognitivních funkcí. 5HT1A receptor je jedním z mnoha podtypů serotoninových receptorů a jeho aktivací dochází k inhibici vzniku akčních potenciálů. 5HT1A receptor je exprimován presynapticky jako autoreceptor v rafeálních jádrech. Aktivací 5HT1A autoreceptorů dochází ke sníženému výdeji serotoninu v cílových strukturách. Tato klíčová pozice mu tak umožňuje regulovat hladinu serotoninu v mozku. 5HT1A receptor se také vyskytuje postsynapticky jako heteroreceptor v hipokampu a mozkové kůře, kde ovlivňuje výlev mnoha dalších neurotransmiterů. Experimentální studie naznačují, že ovlivněním funkce 5HT1A receptoru může dojít ke zlepšení řady neuropsychiatrických onemocnění například schizofrenie, úzkosti a deprese, a také ke zmírnění kognitivního deficitu. Předpokládá se, že aktivace 5HT1A autoreceptorů a inhibice 5HT1A heteroreceptorů může vést k pozitivnímu ovlivnění kognitivních schopností. Zdá se, že presynaptické 5HT1A autoreceptory jsou citlivější k farmakologickému ovlivnění než postsynaptické 5HT1A heteroreceptory. Proto...
|
|
|
Neuroprotektivní efekt 3α5β-pregnanolonglutamátu v animálním modelu ischemického poškození mozku
Kletečková, Lenka ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Zach, Petr (oponent)
Neuroaktivní steroid 3α5β-pregnanolon glutamát (3α5βP-Glu) je syntetický analog přirozeně se vyskytujícího 3α5β-pregnanolon sulfátu. Obě látky inhibují preferenčně use- dependentním mechanismem tonicky aktivované NMDA receptory. Podání 3α5βP-Glu by mohlo zmírnit excitotoxické poškození mozku při ischemických podmínkách, v kterých hraje roli nadměrná aktivace NMDA receptorů. Předmětem této práce je stanovit vliv systémového podání 3α5βP-Glu na saturaci kyslíku a regionální krevní průtok v mozku laboratorního potkana. Dále také zavést a kriticky zhodnotit animální model globálního ischemického poškození mozku. Konečným cílem je posoudit neuroprotektivní potenciál 3α5β-pregnanolon glutamátu na kognitivní funkce na základě tohoto modelu . Saturace kyslíku a regionální krevní průtok byly měřeny v oblasti dorzálního hippokampu. Po aplikaci 3α5βP-Glu došlo k signifikantnímu zvýšení hodnot obou sledovaných parametrů. Tento nález potvrzuje předpoklad neuroprotektivního efektu 3α5β-pregnanolon glutamátu. Jako model globálního ischemického poškození mozku jsme zvolili bilaterální okluzi arteriae carotis communis a následné umístění zvířete do hypoxického boxu. Aplikace 3α5β-pregnanolon glutamátu signifikantně zvýšila přežívání zvířat. Nicméně Morrisovo vodní bludiště ani aktivní alotetické vyhýbání se místu...
|
host ::
RSS.