|
Studium potenciace farmakologickeho ucinku ellipticinu
Vranová, Iveta ; Mrázová, Barbora (oponent) ; Stiborová, Marie (vedoucí práce)
Chemoterapie cytotoxických látek poskytuje prostředky pro klinickou léčbu nádorů. Do této skupiny chemoterapeutik patří také ellipticine. Ellipticin je alkaloid, který vykazuje značné protinádorové vlastnosti. Působí jako DNA interkalátor, inhibitor topoisomerázy II a tvoří kovalentní adukty s DNA prostřednictvím enzymové katalýzy cytochromy P450 a/nebo peroxidázami. Oxidace ellipticinu CYP (CYP3A4, CYP1A1/2, CYP2C9, CYP1B1) poskytuje několik metabolitů (7-hydroxyellipticin, 9-hydroxyellipticin, 12- hydroxyellipticin, 13-hydroxy-ellipticin, a N2 -oxid ellipticinu). 12-hydroxyellipticin a 13- hydroxyellipticin, které jsou tvořené především CYP3A4, jsou zodpovědné za tvorbu dvou hlavních aduktů s DNA. Dva karbéniové ionty, ellipticin-13-ylium a ellipticin-12-ylium byly navrženy jako reaktivní agens, které se váží na DNA. Hlavní metabolity tvořené peroxidázami jsou dimer ellipticinu a N2 -oxid ellipticinu, které generují stejné karbéniové ionty a adukty s DNA. Moderní přístupy v chemoterapii jsou založeny na cíleném směrování léčiv pro zvýšení selektivity vůči maligním buňkám a snížení cytotoxicity vůči normálním zdravým buňkám. Konjugáty ellipticinu a jeho derivátů (konjugáty ellipticinu s N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidem, konjugáty ellipticinu s vazoaktivním střevním peptidem a konjugáty...
|