|
|
Synthesis of Neuraminidase binders suitable for theranostics
Berenguer Albiñana, Carlos ; Machara, Aleš (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Soural, Miroslav (oponent)
(Czech) Četná onemocnění dýchacích cest jsou způsobena virem chřipky. Jejich závažnost se liší v závislosti na kmenu viru a na věku a zdraví hostitele. Chřipka je stále velkou zdravotní hrozbou zejména kvůli své přirozené náchylnosti k mutacím. Proto je nezbytné uvádět na trh každý rok nové vakcíny účinné proti mutovaným formám viru a snižovat tak riziko pandemií, které by tyto formy viru mohly vyvolat. Nedávný výskyt kmenů viru rezistentních vůči současné standardní léčbě chřipky (oseltamivir, zanamivir) dokazuje nutnost vývoje nových léčiv. Cílem této disertační práce je přispět k vývoji nových látek účinných proti viru chřipky. Toho může být dosaženo racionálním designem a optimalizací stávajících inhibitorů nebo prostřednictvím vysokokapacitního testování, které může nalézt strukturně nové inhibitory neuraminidasy a RNA-polymerasy. Schéma 1. Přehled strategie použité pro vývoj nových léčiv účinných proti chřipce. Přerušované šipky spojují inhibitory použité pro přípravu sond pro vysokokapacitní testování s enzymy, na které je sondami cíleno. V rámci optimalizace struktury oseltamiviru byly studovány modifikace v pozicích C-3 a C-5. Zatímco změny v pozici C-3 měly za cíl zvýšení aktivity způsobené běžnou mutací H274Y, substituce v pozici C-5 byly použity pro studium vazby inhibitoru do dutiny...
|
|
|
Elektrochemie kalixarenů
Liška, Alan ; Ludvík, Jiří (vedoucí práce) ; Zima, Jiří (oponent) ; Cibulka, Radek (oponent)
Předkládaná práce je shrnutím dosud publikovaných a k publikování připravených výsledků na poli elektrochemie kalixarenů. Hlavní důraz je kladen na detailní interpretaci dat získaných při systematickém studiu elektrochemické redukce elektroaktivních derivátů na základě experimentů naměřených na rtuťových elektrodách (pomocí DC-polarografie a cyklické voltametrie) v aprotickém prostředí (DMF). Je zde demonstrováno, že elektrochemie nemusí sloužit pouze k charakterizaci studovaných sloučenin z hlediska redox potenciálů, ale že poskytuje řadu dalších cenných informací. Předmětem studia jsou kalix[4]areny (převážně v konformaci cone-), které, aby je bylo možné zkoumat elektrochemicky, nesou v různých polohách jeden až čtyři redukovatelné substituenty, které slouží jako tzv. "redox sondy". Mezi nejdůležitějšími diskutovanými sériemi látek figurují nitro- a nitrososloučeniny, aldehydy, ketony, nitrily, aldoximy, karboxylové kyseliny a jejich estery, sulfony a estery sulfonových kyselin. Vzájemný vztah mezi redukční odezvou a stereochemickými vlastnostmi je prezentován v nových souvislostech ("stereoelektrochemie"), zejména s ohledem na polohu redukovatelné sondy na benzenovém jádře (para-/meta-), na můstcích, případně na sousedních nebo protilehlých aromatických kruzích. Dále velmi záleží na konformaci...
|
|
|
New Carbanion Rearrangement of Sulfur Compounds and Its Application
Řehová, Lucie ; Jahn, Ullrich (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Jindřich, Jindřich (oponent)
Nový karbaniontový přesmyk sloučenin síry a jeho využití Abstrakt Předložená disertační práce je zaměřena na studium neobvyklé metalační selektivity alkyl aryl sulfonů a sulfoxidů a její využití. Tyto sloučeniny, nehledě na to, že mají kyselý α-vodíkový atom, podléhají přímé ortho-metalaci při −78 řC a výsledné aryllithné soli následně při zahřátí transmetalují na původně očekávané α-sulfonyllithné soli. Byl stanoven rozsah a omezení tohoto procesu. Sulfonylové karbanionty byly využity v reakcích s různými elektrofily. α-Lithné soli sulfonů generované transmetalací byly uplatněny v Juliově olefinaci. Dále jsou zde prezentovány výsledky mechanistických studií průběhu transmetalace. Pomocí kinetických měření, zkřížených experimentů, měření závislosti této reakce na koncentraci a studia přenosu protonu mezi různými ortho-sulfonyllithnými intermediáty bylo dokázáno, že zde převažuje součinný intermolekulární průběh transmetalace. Na základě získaných informací byl vyvinut nový přístup k iridoidům vyskytujícím se v přírodě. Je založen na tandemové alkoxykarbonylaci/oxidativní radikálové cyklizaci olefinů, které byly připraveny Juliovou reakcí s využitím transmetalace. Dihydronepetalakton a dolicholakton byly připraveny s využitím výše popsané metodiky.
|
|
|
New Thermal and Oxidative Radical Cyclization Methodology and Application to the Total Synthesis of Bridged Diketopiperazine Alkaloids
Amatov, Tynchtyk ; Jahn, Ullrich (vedoucí práce) ; Pour, Milan (oponent) ; Cibulka, Radek (oponent)
Tématem disertační práce je vývoj nové metodologie termální a oxidativní radikálové cyklizace a její aplikace v totální syntéze alkaloidů, konkrétně přemostěných diketopiperazinových (DKP) alkaloidů. Popisuje praktickou a rozpouštědel nevyužívající syntézu různých DKP a quinazolinů. Syntéza je založena na termální deprotekci Boc-skupiny za pomoci silikagelu a následné intramolekulární kondenzaci vzniklých volných dipeptidů a tripeptidů. Metodologie byla uplatněna v syntéze alkaloidů glyantrypinu a adreeminu. Hlavní část disertace je věnována objevu a aplikaci nových, od DKP odvozených alkoxyaminů. Jejich sklon snadno podléhat homolýze C-O vazby, kterou vznikají kaptodativní DKP radikály a perzistetní TEMPO radikál, umožňuje jejich použití jakožto radikálových prekurzorů. V metodologii se uplatňuje výhoda tzv. perzistetního radikálového efektu (PRE). Metodologie založená na PRE efektu byla použita v asymetrické syntéze alkaloidu asperparalinu C. Asymetrická syntéza pokročilého prekurzoru asperparalinu C, 8-oxoasperparalinu C, byla dokončena v 11 krocích s celkovým výtěžkem 15 %. Klíčové kroky syntézy zahrnují přímou oxidativní cyklizaci DKP, regioselektivní dearomatizaci furanu singletovým kyslíkem a reduktivní radikálovou spirocyklizaci. Metodologie založená na PRE efektu byla taktéž použita jako...
|
|
| |
|
|
Příprava enantiomerně čistých cyklických sloučenin za využití organokatalýzy
Remeš, Marek ; Veselý, Jan (vedoucí práce) ; Potáček, Milan (oponent) ; Cibulka, Radek (oponent)
Katalýza chemických reakcí malými organickými molekulami zaznamenala od roku 2000 masivní rozmach. Dnes vedle katalýzy komplexy přechodných kovů a enzymové katalýzy tvoří neodmyslitelnou část asymetrické syntézy. Organokatalyzátory nabízí díky svým aktivačním módům, jež se dají kombinovat do tzv. domino reakcí, přístup k přípravě komplexních enantiomerně čistých látek z jednoduchých achirálních prekurzorů. V této práci jsme se zabývali využitím chirálních sekundárních aminů jako katalyzátorů v asymetrické syntéze cyklických molekul. Převážnou část bádání jsme věnovali vyvinutí organokatalytické metody vedoucí k syntéze chirálních cyklopentankarbaldehydů a nitrocyklopentankarbaldehydů. Byla nalezena asymetrická domino Michaelova adice/α-substituční reakce mezi 2-(2- bromethyl)malonáty, resp. 1-brom-3-nitropropanem a různými enaly katalyzovaná chirálním aminokatalyzátorem. V prvním případě dochází k tvorbě cyklopentankarbaldehydů, u nichž jsou stereoselektivně tvořena dvě chirální centra a ve druhém případě vznikají nitrocyklopentankarbaldehydy se třemi chirálními centry. V případě použití Hayashiho katalyzátoru v přítomnosti octanu sodného dosahují výtěžky reakcí až 74 % a reakce probíhají s excelentní diastereoselektivitou a enantioselektivitou (až 19:1 d.r., až 99 % ee). Dále jsme se věnovali...
|
|
|
Elektrochemické studium nitrokalixarenů
Liška, Alan ; Vojtíšek, Pavel (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent)
V předkládané diplomové práci je prozkoumán průběh postupné redukce řady cone- mono-, di-, tri- a tetranitrokalix[4]arenových derivátů v prostředí bezvodého DMF, vyhodnocena intramolekulární interakce redukovatelných (a redukovaných) center a její důsledky na geometrii výchozí molekuly včetně diskuse povahy radikálových meziproduktů a jejich spinového stavu. Bylo zjištěno, že elektrochemicky generované radikálové anionty nitroskupin (na rozdíl od jejich výchozího elektroneutrálního stavu) mohou sloužit jako ligandy. Proto byla dále prezentována studie komplexotvorných rovnováh redukovaných cone- tetranitrokalix[4]arenů s kationty alkalických kovů. Na příkladu dvou isomerních dinitrokalix[4]arenů, které se liší konformací i elektrochemickou odezvou, byla demonstrována možnost usuzovat z elektrochemických dat na geometrii, resp. konformaci molekul a tím propojit elektrochemii a stereochemii v mezioborovou disciplínu "stereoelektrochemie", která se dosud neetablovala. V závěru práce byla elektrochemicky charakterizována nová série 1,3-alt- tetranitrothiakalix[4]arenů a porovnána s "klasickými" deriváty. Klíčová slova: elektrochemie, kalixareny, stereochemie
|
host ::
RSS.