|
|
The study of functional and pharmacological properties of glutamate receptors
Kysilov, Bohdan ; Vyklický, Ladislav (vedoucí práce) ; Valeš, Karel (oponent) ; Novotný, Jiří (oponent)
N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) jsou ionotropní glutamátové receptory, které se podílejí na regulaci téměř všech procesů v mozku. Proto i nepatrná porucha funkce NMDAR může vést k závažným patologickým důsledkům. Mutace v genech kódujících NMDAR, které vedou ke snížení jejich funkce, se podílejí na mnoha neuropsychiatrických poruchách, jako jsou například mentální retardace, schizofrenie, poruchy autistického spektra, epilepsie a poruchy pohybu. Nedostatečnou funkci NMDAR lze korigovat pozitivními alosterickými modulátory, včetně neurosteroidů. Mechanismus který je základem potenciačního účinku steroidů však není dosud dostatečně objasněn. Pomocí elektrofyziologické metody terčíkového zámku jsme změřili účinek nově syntetizovaných analogů pregnanů, které jsou podobné neurosteroidům, na rekombinantní NMDAR s podjednotkovým složením GluN1/GluN2B. Prokázali jsme, že sloučeniny s krátkými residui na uhlíku C3, jako je pregnanolon acetát (PA-Ace) a pregnanolon karboxylát (PA-Car), jsou negativními modulátory NMDAR, zatímco sloučeniny s delšími residui na C3, jako je pregnanolon butyrát (PA-But) a epipregnanolon butyrát (EPA-But), jsou pozitivními modulátory NMDAR. Dále jsme odhalili, že EPA-But má "disuse- dependentní" pozitivní alosterický účinek, přičemž je v tomto ohledu podobný endogennímu...
|
host ::
RSS.