|
|
Redoxní homeostáza beta-buněk pankreatu při sekreci inzulinu a její amplifikaci GLP-1
Berounská, Anna ; Ježek, Petr (vedoucí práce) ; Saudek, František (oponent)
Regulace sekrece pankreatických hormonů, inzulinu a glukagonu, představuje základní mechanismus, jak naše tělo udržuje stabilní příjem energetických substrátů pro naše buňky. Primárním spouštěčem sekrece inzulinu je glukóza, ačkoliv i další nutrienty z přijaté potravy mohou tuto sekreci ovlivnit. Oxidace glukózy vede ke vzniku ATP, jež svým působením zajistí depolarizaci cytoplazmatické membrány, vzestup koncentrace vápenatých iontů v cytosolu a následnou exocytózu inzulinových sekrečních váčků z beta-buněk do systémového oběhu. Nedávné poznatky upozorňují na význam redoxní signalizace při tomto procesu, zejména na roli H2O2 jakožto nezbytného faktoru pro inzulinovou sekreci, který vzniká aktivitou enzymu NADPH oxidázy 4. Inzulin poté anabolicky ovlivňuje cílové buňky, jako jsou myocyty, hepatocyty a adipocyty. Dysregulace tohoto procesu může vést ke vzniku onemocnění diabetu mellitu. Inkretin glukagonu podobný peptid 1 je po jídle vylučovaný z enteroendokrinních L-buněk. Jeho přímé působení na beta-buňky způsobuje společně s dalšími mechanismy efektivní snížení postprandiální hyperglykémie, díky čemuž jeho syntetické analogy představují důležitý terapeutický nástroj pro diabetické pacienty. Tyto látky rovněž přispívají k redukci tělesné hmotnosti u obézních pacientů, a jsou proto využívány i k...
|
|
|
Vybrané aspekty redoxního metabolismu v leukemogenezi
Myšáková, Michaela ; Pimková, Kristýna (vedoucí práce) ; Kuželová, Kateřina (oponent)
Nádorová krevní onemocnění vznikají akumulací mutací v krvetvorných kmenových buňkách. Vznikne tak maligní klon, který má selekční výhodu díky lepšímu přežívání a neomezené proliferaci, tento proces vývoje leukémie nazýváme leukemogeneze. Leukemogeneze je komplexní proces a je obtížné určit jedinou mutaci, která je za transformaci krvetvorných buněk zodpovědná. Kromě transkripční deregulace způsobené onkogenními fúzními proteiny, hrají v leukemogenezi zásadní roli také mutace specifických genů, které regulují kritické signální dráhy. Mezi takové geny patří například mutace v genech pro isocitrát dehydrogenázu 1 a 2 (mutIDH1/2). Přepokládá se, že tyto geny hrají významnou roli ve vývoji leukémie, na což ukazuje jejich vzrůstající frekvence v progresi myelodysplastického syndromu do akutní myeloidní leukémie. Mezi funkce mutIDH1/2 patří epigenetická regulace, změny v metabolismu a redoxní homeostáze. Bylo zjištěno, že regulace produkce a eliminace reaktivních kyslíkatých látek (ROS), tzv. redoxní homeostáza je důležitá pro správnou funkci hematopoetických kmenových buněk a její narušení je častým jevem doprovázejícím maligní transformaci těchto buněk. Některé mutace, včetně mutIDH1/2, ovlivňují produkci a eliminaci ROS, a tím narušují redoxní homeostázu. Výsledkem je pak ovlivnění redoxních kaskád...
|
|
|
Oxidativní a jiné poškození proteinů ve stárnutí kvasinkových buněk a jeho fyziologické efekty (obrana a signalizace)
Mikešová, Jana ; Palková, Zdena (vedoucí práce) ; Borčin, Kateřina (oponent)
Reaktivní kyslíkové formy (ROS) vznikají v buňkách jako vedlejší produkty aerobního metabolismu. Organismy si proto vyvinuly řadu ochranných mechanismů, které při fyziologických podmínkách zabraňují poškození molekul. Pokud jsou buňky vystaveny stresovým podmínkám, ochranné mechanismy nedokáží poškození zabránit. Hromadění oxidovaných molekul je považováno za jeden z důvodů stárnutí a původce některých onemocnění, jako Friedrichova ataxie, Amylotropní laterární skleróza, Alzheimrova choroba a mnoha dálších. Během oxidativního stresu jsou reaktivní kyslíkové formy vnímány zejména jako faktory vyvolávající oxidaci cysteinových zbytků v transkripčních faktorech, regulačních proteinech a reakčních centrech enzymů. Oxidací ale též dochází ke změně aktivity proteinů a spuštění specifických drah, včetně změn exprese, metabolismu, buněčného cyklu a proteolýzy. Práce ukazuje ochranné mechanismy buňky, ROS a jimi vyvolané oxidativní poškození proteinů, včetně funkce ROS jako důležitých signálních molekul nezbytných pro řadu buněčných procesů.
|
|
|
Vliv NADPH oxidázy na architekturu a funkci β buněk a Langerhansových ostrůvků
Tučková, Štěpánka ; Plecitá, Lydie (vedoucí práce) ; Bardová, Kristina (oponent)
Lokální produkce reaktivních forem kyslíku (ROS, z angl. reactive oxygen species) a změny v oxidačně-redukčním prostředí mají vliv na metabolismus a funkci β buněk Langerhansových ostrůvků (LO). Změna poměru mezi redoxními partnery NAD(P)H/NAD(P)+ významně ovlivňuje citlivé proteiny a tvorbu ROS. ROS jsou schopné reversibilně modifikovat některé aminokyselinové zbytky (např. Cys, Met) antioxidačních enzymů a jejich interakčních partnerů. Takováto signální kaskáda umožňuje přenos signálu na delší vzdálenosti a může zasahovat i do ovlivnění genové exprese. Unikátní enzym NADPH oxidáza 4 (NOX4) je přítomen na membránách uvnitř β buněk a konstitutivně vytváří H2O2 na základě přítomnosti NAD(P)H. Po stimulaci glukózou stoupá hladina NAD(P)H i exprese genu Nox4. Jak bylo již dříve zjištěno v naší laboratoři, myši C57BL/6J se specifickou delecí Nox4 v β buňkách (MUT, z angl. mutant) mají porušen dvoufázový výlev inzulinu a vykazují inzulinovou rezistenci v tuku a svalové tkáni. Zjistili jsme, že absence NOX4 má vliv na architekturu LO. Kontrolní (WT, z angl. wild type) myši na normální převážně sacharidové stravě (ND, z angl. normal diet) mají nejvíce drobných LO o ploše do 5 000 μm2 (měřeno na histologických řezech). Vysokotuková strava (HFD, z angl. high fat diet) u WT po 8 týdnech vede k rozvoji...
|
|
|
Oxidativní a jiné poškození proteinů ve stárnutí kvasinkových buněk a jeho fyziologické efekty (obrana a signalizace)
Mikešová, Jana ; Palková, Zdena (vedoucí práce) ; Borčin, Kateřina (oponent)
Reaktivní kyslíkové formy (ROS) vznikají v buňkách jako vedlejší produkty aerobního metabolismu. Organismy si proto vyvinuly řadu ochranných mechanismů, které při fyziologických podmínkách zabraňují poškození molekul. Pokud jsou buňky vystaveny stresovým podmínkám, ochranné mechanismy nedokáží poškození zabránit. Hromadění oxidovaných molekul je považováno za jeden z důvodů stárnutí a původce některých onemocnění, jako Friedrichova ataxie, Amylotropní laterární skleróza, Alzheimrova choroba a mnoha dálších. Během oxidativního stresu jsou reaktivní kyslíkové formy vnímány zejména jako faktory vyvolávající oxidaci cysteinových zbytků v transkripčních faktorech, regulačních proteinech a reakčních centrech enzymů. Oxidací ale též dochází ke změně aktivity proteinů a spuštění specifických drah, včetně změn exprese, metabolismu, buněčného cyklu a proteolýzy. Práce ukazuje ochranné mechanismy buňky, ROS a jimi vyvolané oxidativní poškození proteinů, včetně funkce ROS jako důležitých signálních molekul nezbytných pro řadu buněčných procesů.
|
host ::
RSS.