|
|
Studie syntézy isozaleplonu
Blahovcová, Michaela ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Studie syntézy isozaleplonu Rigorózní práce Mgr. Michaela Blahovcová Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Heyrovského 1203, Hradec Králové Tato rigorózní práce navazuje na mou diplomovou práci a dále rozvíjí téma týkající se nečistot zaleplonu. Zabývala jsem se zde zejména polohovým izomerem zaleplonu, N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)fenyl]-N-ethylacetamidem nazývaným isozaleplon, který je nejproblematičtější nečistotou zaleplonu. Cílem této práce bylo tedy dle dostupné literatury navrhnout syntézu isozaleplonu a využít ho jako standart pro stanovení obsahu této nečistoty při syntéze zaleplonu různými metodami. Pro syntézu isozaleplonu bylo použito několik přístupů založených na Suzuki- Miyaura kaplingu odpovídajících boronových kyselin nebo jejich esterů, vesměs s 5- chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilem. V práci jsou popsány jak postupy přípravy obou těchto komponent, tak i přístup využívající závěrečné modifikace 5-(3- aminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu připraveného taktéž Suzuki- Miyaura kaplingem. Všechny připravené sloučeniny jsou jednoznačně popsány pomocí NMR a spektrálních metod (UV, IČ, MS). V závěru práce je uveden rozbor jednotlivých modifikací syntézy zaleplonu a srovnání HPLC...
|
|
|
Design and Synthesis of Hybrid Compounds Based on Tacrin/Resveratrol Derivatives
Jeřábek, Jakub ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Jakub Jeřábek Vedoucí: Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Prof. Maria Laura Bolognesi Název práce: Design and Synthesis of Hybrid Compounds Based on Tacrin/Resveratrol Derivatives Alzheimerova choroba (AD) je progresivní neurodegenerativní onemocnění mozku, při kterém dochází k postupné demenci. Příčina vzniku AD je v současné době neznámá, nicméně vědecký výzkum odhalil několik patologických charakteristických znaků - β-amyloidní plaky a neurofibrilární klubka. Tyto změny způsobují postupný rozpad nervových buněk a mění metabolismus v mozku. Současné léky nejsou schopny léčit příčinu onemocnění, jsou pouze schopny oddálit nástup závažných příznaků. Základní léčiva pro léčbu AD jsou inhibitory acetylcholinesterasy (AChE, EC 3.1.1.7) a nedávno schválený antagonista N-methyl-D- aspartátových (NMDA) receptorů memantin. Tyto léky zvyšují cholinergní aktivitu nebo tlumí excitotoxicitu glutamátu v mozku pacienta, čímž dojde ke zlepšení kognitivních funkcí a oddálení závažných stádií onemocnění. Jedním z rozvíjených přístupů v syntéze nových léčiv je příprava multifunkčních léčiv (MTDLs). Kromě schopnosti inhibovat AChE, jsou schopny zacílit další patologické procesy probíhající v...
|
|
|
Syntéza derivátů azaftalocyaninů s fenolickou skupinou jako fluorescenčních senzorů pro pH
Valer, Vojtěch ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Autor Vojtěch Valer Školitel Doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název Syntéza derivátů azaftalocyaninů s fenolickou skupinou jako fluorescenčních senzorů pro pH Vhodně substituované azaftalocyaniny (z angl. azaphtalocyanines, AzaPc) byly již dříve shledány potenciálními pH sensory. V této práci jsme se zaměřili na rozšíření série popsaných fenolických derivátů. Hlavním důvodem pro práci bylo pKa předchozích sloučenin (12,5-12,7), které je činilo nevhodnými pro použití ve fyziologickém prostředí. V syntéze byly použity dvě strategie přípravy prekurzorů. Syntéza prekurzoru, který byl substituován dvěma fenolickými skupinami, začala benzoinovou kondenzací p- anisaldehydu, která poskytla acyloin, jenž byl dále přímo oxidován na diketon, který byl následně dealkylován kyselinou bromovodíkovou. Následně byl získán substituovaný pyrazin a to kondenzací tohoto diketonu s diaminomaleonitrilem (DAMN). Syntéza prekurzoru substituovaného jedním fenolickým substituentem započala oxidací 4-hydroxyacetofenonu na ketoaldehyd, který byl použit v kondenzaci s DAMN za získání pyrazinového prekurzoru. Smíšené tetramerizační reakce mono nebo disubstituovaného pyrazinu s 5,6-bis(terc-...
|
|
|
Studie interakcí azaftalocyaninů s unilamelárními lipozómy I.
Kučerová, Helena ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Do lipozómů vytvořených z dioleoylfosfatidylcholinu (DOPC) byly inkorporovány tři druhy barviv charakteru azaftalocyaninů. Jedná se o různě oktasubstituované zinečnaté tetrapyrazinoporfyraziny, jmenovitě ZIP-44Zn (n-oktylsulfanyl), ZIP-21Zn (terc-butylsulfanyl) a ZIP-65Zn (diethylaminoethylsulfanyl). Tato barviva byla inkorporována do LUVETs (large unilamelar vesicles made by extrusion technique), jež byly získány postupnou hydratací DOPC a následnou extruzí vzniklé suspenze multilamelárních lipozómů. U těchto soustav byla proměřena fluorescenční spektra a na jejich základě vypočteny vazebné konstanty pro jednotlivá barviva v LUVETs. Rovněž byla proměřena absorpční spektra vzorků a na jejich základě vypočteny extinkční koeficienty barviv v lipidové dvojvrstvě a hodnoty výsledných koncentrací barviv v lipozómech. Bylo zjištěno, že barvivo ZIP-44Zn bylo přítomno v DOPC lipozómech jen v nepatrném množství, zatímco zbylá dvě barviva byla v lipozómech v poměrně vysoké koncentraci. Toto souviselo s mírou agregace ve vodě nerozpustných AzaPc, kdy barvivo ZIP-44Zn mající ve své molekule dlouhé alkylové řetězce podléhalo ve vodném prostředí značné agregaci. Druhá dvě barviva obsahující terc-butyl, jenž snižuje intenzitu působení agregačních sil, byla naopak inkorporována ve vysoké koncentraci do...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva I
Sedlák, Petr ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Název diplomové práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva I. V diplomové práci byla provedena rešerše se zaměřením na současnou léčbu tuberkulózy a nejnovější trendy v terapii. Bylo syntetizováno sedm dosud nepopsaných látek charakteru substituovaných pyrazinhydrazidů. Produkty byly charakterizovány teplotou tání, TLC, IČ, 1H, popř. 13C NMR spektry. Série byla podrobena in vitro biologickému hodnocení. Byly vypočteny hodnoty log P a Clog P připravených látek. Tyto hodnoty byly uvedeny do vztahu se strukturou připravených látek.
|
|
| |
|
|
Návrh a syntéza inhibitorů DDl založených na isothiazolidinonovém jádře
Suchanová, Klára ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Klára Suchanová Školitel: doc. dr. Marko Anderluh, mag. farm.; PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Návrh a syntéza inhibitorů DDl založených na isothiazolidinonovém jádře Tato práce je zaměřená na D-Ala-D-Ala ligázu (DDl), enzym z alaninové boční cesty syntézy bakteriální buněčné stěny. Potenciální DDl inhibitory byly navrženy s pomocí dokovacího softwaru (AutoDock 4.05, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA), rentgenových struktur DDl (1IOW a 1IOV, PDB), jejích přirozených substrátů/produktů a známých publikovaných inhibitorů. Tato práce je součástí projektu EUR-INTAFAR (Inhibition of New TArgets for Fighting Antibiotic Resistance), zaměřeného na lepší pochopení fyziologie a biochemie bakteriální buněčné stavby, biosyntézy peptidoglykanu a objevování nových antibakteriálních látek. Podle in silico návrhu bylo připraveno pět konečných produktů s isothiazolidinonovým jádrem a ohodnoceno v biologickém testování pro určení jejich DDl inhibičního účinku.
|
|
|
Syntéza asymetrických derivátů azaftalocyaninů III
Stříbná, Jana ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
51 Syntéza asymetrických derivátů azaftalocyaninů III. Jana Stříbná Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze Ftalocyaniny (Pc) a jejich analogy (např.: AzaPc - azaanalogy Pc, které mají některé uhlíkové atomy v molekule nahrazeny dusíky) patří do skupiny látek používaných jako fotosenzitizéry ve fotodynamické terapii (PDT). Pc dokáží vytvořit po absorpci světla určité vlnové délky reaktivní formy kyslíku (jako je singletový kyslík). Proto jsou často využívány v terapii různých druhů nádorů. Cílem výzkumu je získat takovou molekulu, která by byla dostatečně účinná v produkci singletového kyslíku a zároveň by měla co nejméně vedlejších účinků (např. sklon k agregaci). Ze dvou různých prekurzorů - 5,6-bis(terc-butylsulfanyl)pyrazin-2,3- dikarbonitrilu (A) a dibutylesteru 5,6-dikyanpyrazin-2,3-dikarboxylové kyseliny (B) - jsme za pomocí statistické kondenzace připravili azaftalocyaninové komplexy (AzaPc) se zinkem jako centrálním atomem. Čtyři nesymetrické molekuly (AAAB, ABAB, AABB, ABBB) ze směsi šesti možných produktů byly izolovány pomocí sloupcové chromatografie. Dvě symetrické molekuly (AAAA a BBBB) nebyly pro zjednodušení ze sloupce separovány, pouze jedna z nich byla pro usnadnění připravena samostatnou kondenzací jednoho prekurzoru...
|
|
|
Zkoumání membránových vlastností lipozómů pomocí měření zeta potenciálu
Kortusová, Miroslava ; Solich, Petr (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Perorální podání je nejpohodlnější aplikace léčiv. Bohužel látky zejména bílkovinné nebo peptidické povahy nesnesou podmínky, které se v trávicím traktu vyskytují, navíc díky své velikosti se i velmi málo vstřebávají skrz střevní stěnu, tudíž je nutné je pro perorální podání speciálně upravit a chránit. Vhodnými kandidáty se jeví lipozómy - částice s fosfolipidovou membránou, které nejen že dokážou lipidy chránit před agresivním prostředím v GIT, ale navíc zlepšují jejich absorpci. Lipozómy lze připravit pomocí široké škály různých fosfolipidů, povrchově aktivních látek či solí žlučových kyselin. Cílem této práce bylo připravit lipozómy s přídavkem v praxi zřídka používaných surovin (konkrétně cholylsarcosinu, stearylaminu a d-α-tokoferol sukcinátu) a zjistit některé jejich povrchové vlastnosti, které jsou rozhodující pro další použití lipozómů. Lipozómy byly připravovány filmovou metodou a následnou hydratací a ruční extruzí přes membránu s definovanou velikostí pórů 200 nm. Jejich průměrná velikost poté byla stanovována pomocí foton - korelační spektroskopie (PCS). Podařilo se potvrdit, že velikost lipozómů je mimo jiné závislá na složení lipidové membrány, přidané substance svým nábojem nebo stavbou molekuly vedly ke zmenšení velikosti lipozómů. Další zkoumanou povrchovou vlastností byl zeta...
|
|
|
Synthesis of "Chemical Tags" and their application for selective protein labelling
Prokešová, Kristína ; Miletín, Miroslav (vedoucí práce) ; Nováková, Veronika (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Kristína Prokešová Školitel: doc. PharmDr. Miroslav Miletín, PhD. Zahraniční konzultant: Dr. Richard Wombacher Název diplomové práce: Synthesis of "Chemical Tags" and their application for selective protein labelling Tato diplomová práce je zaměřena na syntézu a aplikaci "chemických značek". Teoretická část se zabývá "značením proteinů" obecně a krátce představuje "fluorescentní proteiny" jako techniku, která je pro stopování proteinů používána již běžně. Největší pozornost je věnována "chemickým značkám". Ty se skládají z geneticky kódované proteinové nebo peptidové "značky", geneticky spojené se studovaným proteinem, a z malé fluorescentní molekuly, která se na "značku" váže, a studovaný protein tak označuje. Jednotliví zástupci s jejich výhodnými i nevýhodnými vlastnostmi a "vysokorozlišovací mikroskopie" a "zobrazování vápníku", jako aplikace "chemických značek", jsou popsány. Experimentální část je rozdělena na chemickou syntézu a biologické metody. V chemické experimentální části práce byly připraveny čtyři prekurzory "chemických značek" - dva prekurzory malých molekul pro TMP-tag a dva prekurzory "chemické vápníkové sondy". Tyto prekurzory se mohou spojit a vytvořit tak...
|
host ::
RSS.