|
|
Studie syntéz nesymetrických aryloxy substituovaných azaftalocyaninů
Franzová, Šárka ; Doležal, Martin (oponent) ; Zimčík, Petr (vedoucí práce)
Studie syntéz nesymetrických aryloxy substituovaných azaftalocyaninů Šárka Franzová Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze Příprava aryloxysubstituovaných derivátů azaftalocyaninů (AzaPc) je v principu dosti problematická. O tom svědčí doposud jediné dvě publikace na toto téma. Moje práce byla zaměřena na syntézu obdobných derivátů, které by však navíc obsahovaly na periferii ještě funkční skupinu hydroxylovou, či karboxylovou. Prekurzory byly připraveny nukleofilní substitucí 5,6-dichloropyrazin-2,3- dikarbonitrilu příslušným nukleofilem za přítomnosti baze. Pro každý prekurzor bylo zkoušeno více postupů přípravy lišících se především typem použité baze (NaOH, K2CO3, pyridin). Na závěr byly porovnány jednotlivé postupy. Připravené prekurzory byly podrobeny cyklotetramerizaci v prostředí chinolinu se Zn(chinolin)2Cl2 zahříváním na vysokou teplotu pomocí horkovzdušné pistole. Podmínky cyklizace byly optimalizovány pro jednotlivé sloučeniny. Symetrická cyklizace prekurzorů se zdařila bez obtíží. Příprava nesymetrického derivátu vzniklého z jednoho prekurzoru s hydroxylem na periferii a tří prekurzorů 5,6-di(2,6-diisopropylfenoxy)pyrazin-2,3- dikarbonitrilu se za obdobných podmínek nezdařila. Oba prekurzory poskytly pouze své symetrické...
|
|
|
Návrh a syntéza inhibitorů DDl založených na isothiazolidinonovém jádře
Suchanová, Klára ; Miletín, Miroslav (oponent) ; Zimčík, Petr (vedoucí práce)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Klára Suchanová Školitel: doc. dr. Marko Anderluh, mag. farm.; PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Návrh a syntéza inhibitorů DDl založených na isothiazolidinonovém jádře Tato práce je zaměřená na D-Ala-D-Ala ligázu (DDl), enzym z alaninové boční cesty syntézy bakteriální buněčné stěny. Potenciální DDl inhibitory byly navrženy s pomocí dokovacího softwaru (AutoDock 4.05, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA), rentgenových struktur DDl (1IOW a 1IOV, PDB), jejích přirozených substrátů/produktů a známých publikovaných inhibitorů. Tato práce je součástí projektu EUR-INTAFAR (Inhibition of New TArgets for Fighting Antibiotic Resistance), zaměřeného na lepší pochopení fyziologie a biochemie bakteriální buněčné stavby, biosyntézy peptidoglykanu a objevování nových antibakteriálních látek. Podle in silico návrhu bylo připraveno pět konečných produktů s isothiazolidinonovým jádrem a ohodnoceno v biologickém testování pro určení jejich DDl inhibičního účinku.
|
|
|
Syntéza 3. generace fotosensitizérů založených na ftalocyaninovém jádře
Sedláčková, Kateřina ; Miletín, Miroslav (oponent) ; Zimčík, Petr (vedoucí práce)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ CHEMIE A KONTROLY LÉČIV Název práce: Syntéza 3. generace fotosenzitizérů založených na ftalocyaninovém jádře Jméno a příjmení: Kateřina Sedláčková Rok: 2009 Abstrakt: V rámci mé diplomové práci jsem se zabývala syntézou fotosenzitizérů 3. generace založených na ftalocyaninovém jádře. Tyto PS mají výhodné fotofyzikální vlastnosti a jsou velkou šancí do budoucna pro přípravu PS s cílenější distribucí a s možností napojení na vhodné nosiče. Mou prací bylo hledat nejvhodnější postupy pro syntézu cílové látky. Nukleofilní substitucí jsem připravila 4,5-bis(terc-butylsulfanyl)ftalonitril z 2-methylpropan-2-thiolu a 4,5-dichlorftalonitrilu. Tento ftalonitril spolu s kyselinou 2,3-dikyanochinoxalin-6-karboxylovou jsem použila k syntéze symetrických a nesymetrických ftalocyaninů. Dále jsem připravila asymetrický zinečnatý ftalocyanin obsahující jednu karboxylovou skupinu. Nejprve jsem zkoušela metodu cyklizace s octanem zinečnatým v chinolinu, avšak tato reakce se ukázala jako neefektivní. Proto jsem přistoupila k syntéze tohoto ftalocyaninu přes jeho hořečnatý analog. Hořečnatý analog jsem odkovila působením kyseliny p- toluensulfonové a k vložení centrálního kovu jsem použila octan zinečnatý. Vzhledem k tomu, že jsme chtěli...
|
|
|
Syntéza asymetrických derivátů azaftalocyaninů I
Loukotová, Veronika ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Doležal, Martin (oponent)
Syntéza asymetrických derivátu azaftalocyaninů I. Veronika Loukotová Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze, Heyrovského 1203, Hradec Králové, 50005, Česká Republika Abstrakt: Byly připraveny nové asymetrické deriváty azaftalocyaninů (AzaPc) bez centrálního atomu kovu. Jedná se o různě alkylaminosubstituované tetrapyrazinoporfyraziny typu AAAB připravované metodou statistické kondenzace dvou různých prekurzorů (A, B) a následně odseparované ze statistické směsi chromatografickými metodami. Cyklizacím předcházela příprava prekurzorů, přičemž substituenty byly vázány k pyrazinovému jádru přes dusíkový atom. Vznikly tak 5,6-dialkylamino deriváty pyrazin-2,3-dikarbonitrilu. Přítomnost objemných substituentů na periferii makrocyklu zabraňuje agregaci AzaPc, čímž zajišťuje jejich dobrou rozpustnost v organických rozpouštědlech a snadnou separaci. Nejlépe se v tomto směru osvědčily skupiny diethylaminové, které byly proto použity u prekurzoru A tvořícího ¾ AzaPc. Prekurzory B obsahovaly ve své molekule 2-hydroxyethylamino- a 2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino skupiny, přičemž se jednalo o prekurzor symetrický s jedním typem substituentu nebo nesymetrický se dvěma různými substituenty vázanými v polohách 2 a 3 pyrazinového jádra. Během...
|
|
|
Syntéza asymetrických derivátů azaftalocyaninů II
Šlajsová, Dana ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
SYNTÉZA NESYMETRICKÝCH DERIVÁTŮ AZAFTALOCYANINŮ II. Šlajsová Dana Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze Nesymetrické hořečnaté komplexy azaftalocyaninů (AzaPc) typu tetrapyrazinoporfyrazinů s jednou karboxylovou kyselinou byly připraveny statistickou kondenzací 5,6-bis(terc-butylsulfanyl)pyrazin-2,3-dikarbonitrilu (A) a 6-(3-terc- butylsulfanyl-5,6-dikyanpyrazin-2-ylamino)hexanové kyseliny (B). Byly použity právě tyto dva prekurzory, protože každý z nich má vlastnosti vhodné pro aplikaci AzaPc ve fotodynamické terapii. Tyto vlastnosti se odrážejí i v samotném konečném produktu - objemnost terc-butylsulfanylové skupiny umožňující dobrou monomerizaci plochých molekul AzaPc v roztoku a usnadňující separaci a čištění, pozitivní vliv alkylsulfanylových substituentů na produkci singletového kyslíku a karboxylová skupina, kterou lze využít do dalších reakcí (esterifikace, konjugace s biomolekulami). Pro cyklizaci byla zvolena standardní metoda za použití butanolátu hořečnatého připraveného in situ. Při reakci docházelo k uvolnění 2,2-dimethylpropan-1-thiolu. Zřejmě zde docházelo k nukleofilnímu ataku butanolátu na uhlík sousedící s alkylsulfanylovým substituentem na pyrazinu, což vedlo k záměně alkylsulfanylových skupin za butoxyskupiny....
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva II
Pagáčová, Jaroslava ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Jaroslava Pagáčová: Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva II. Klíčová slova : tuberkulóza, Mycobacterium tuberculosis, Directly Observed Treatment Strategy, Multi Drug Resistance, kyselina pyrazinkarboxylová, pyrazinamid, isoniazid, rifampicin, streptomycin, ethambutol Abstrakt: V rámci diplomové práce jsem provedla rešerši zaměřenou na současný význam tuberkulózy ve světě a na nejnovější trendy v terapii. V chemické literatuře jsem zjišťovala metody přípravy substituovaných amidů pyrazinkarboxylové kyseliny. Syntetizovala jsem dvanáct dosud nepopsaných látek charakteru substituovaných amidů pyrazinkarboxylové kyseliny. Všechny produkty byly charakterizovány teplotou tání, TLC, elementární analýzou, IČ, 1H, 13C NMR spektry. Série látek byla podrobena in vitro biologickému hodnocení. Práce přináší nové údaje o antimykobakteriální a antifungální aktivitě. Tyto výsledky jsou uvedeny v tabelární i grafické podobě. Jsou uvedeny i vypočtené hodnoty log P nově připravených látek. Pokusila jsem se zjistit vztah mezi strukturou, biologickou aktivitou a lipofilitou v sérii připravených látek.
|
|
|
Syntéza asymetrických derivátů azaftalocyaninů III
Stříbná, Jana ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
51 Syntéza asymetrických derivátů azaftalocyaninů III. Jana Stříbná Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze Ftalocyaniny (Pc) a jejich analogy (např.: AzaPc - azaanalogy Pc, které mají některé uhlíkové atomy v molekule nahrazeny dusíky) patří do skupiny látek používaných jako fotosenzitizéry ve fotodynamické terapii (PDT). Pc dokáží vytvořit po absorpci světla určité vlnové délky reaktivní formy kyslíku (jako je singletový kyslík). Proto jsou často využívány v terapii různých druhů nádorů. Cílem výzkumu je získat takovou molekulu, která by byla dostatečně účinná v produkci singletového kyslíku a zároveň by měla co nejméně vedlejších účinků (např. sklon k agregaci). Ze dvou různých prekurzorů - 5,6-bis(terc-butylsulfanyl)pyrazin-2,3- dikarbonitrilu (A) a dibutylesteru 5,6-dikyanpyrazin-2,3-dikarboxylové kyseliny (B) - jsme za pomocí statistické kondenzace připravili azaftalocyaninové komplexy (AzaPc) se zinkem jako centrálním atomem. Čtyři nesymetrické molekuly (AAAB, ABAB, AABB, ABBB) ze směsi šesti možných produktů byly izolovány pomocí sloupcové chromatografie. Dvě symetrické molekuly (AAAA a BBBB) nebyly pro zjednodušení ze sloupce separovány, pouze jedna z nich byla pro usnadnění připravena samostatnou kondenzací jednoho prekurzoru...
|
|
|
Syntéza azaftalocyaninů s periferně vázanými sekundárními aminy
Nejedlá, Marcela ; Miletín, Miroslav (oponent) ; Zimčík, Petr (vedoucí práce)
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Název práce: Syntéza azaftalocyaninů s periferně vázanými sekundárními aminy Autor: Mgr. Marcela Nejedlá Cílem mé rigorózní práce byla syntéza derivátů azaftalocyaninů (AzaPc) se sekundární aminoskupinou na periferii a syntéza vhodných prekurzorů AzaPc. V rámci práce se mi podařilo připravit prekurzory: 5,6-bis(brommethyl)pyrazin-2,3- dikarbonitril a 5,6-bis(cykloheptylamino)pyrazin-2,3-dikarbonitril. Cyklizací prekurzorů jsem připravila nesymetrické AzaPc: 2,3-bis(cykloheptylamino)- 9,10,16,17,23,24-hexakis(terc-butylsulfanyl)-1,4,8,11,15,18,22,25-(oktaaza)ftalocyanin (P10- H2) a jeho zinečnatý komplex (P10-1Zn). Reakcí jediného prekurzoru 5,6- bis(cykloheptylamino)pyrazin-2,3-dikarbonitrilu jsem získala symetrické AzaPc: 2,3,9,10,16,17,23,24-oktakis(cykloheptylamino)-1,4,8,11,15,18,22,25-(oktaaza) ftalocyanin (ZIP 99-H2) a taktéž jeho zinečnatý kompex (ZIP 99-Zn). Nově vzniklé AzaPc umožní získávání informací o jejich chování a využijí se k objasnění vztahů mezi strukturou a produkcí singletového kyslíku.
|
|
|
Syntéza prekurzorů a studie následné "click" azid-alkyn cykloadice
Ivincová, Jana ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Jana Ivincová Školitel : PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů a studie následné "click" azid- alkyn cykloadice. , Fotosenzitizéry (PS) se využívají ve fotodynamické terapii, jejímž principem je destrukce nádorových buněk pomocí singletového kyslíku, který vzniká při ozáření těchto látek. 3. generace PS se vyznačuje vysokou účinností, optimálními spektrálními vlastnostmi a především cílenější distribucí do nádorových tkání. Toho lze dosáhnout vazbou PS na vhodně zvolenou biomolekulu. Ve své práci jsem se zabývala spojením vhodného PS s mestranolem pomocí 1,3 azid-alkyn cykloadice, označované jako "click chemistry". Zvolený PS byl již dříve připraven na našem pracovišti a byl vybrán díky svým ideálním fotofyzikálním a fotochemickým vlastnostem. 1,3 azid-alkyn cykloadice je reakce azidu s terminálním alkynem za katalýzy CuI a vzniku 1,2,3- triazolu. Jedná se o vysoce selektivní, snadnou a rychlou reakci s vysokými výtěžky, bez vlivu substituentů vázaných v blízkosti azidu a alkynu. Předem připravený 3-azidopropylamin jsem navázala amidicky na vybraný PS. Zavedená azidová skupina v PS poskytla reakcí s terminálním alkynem mestranolu za podmínek 1,3-...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva III
Gryc, Michal ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Název diplomové práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva III. V rámci diplomové práce byla provedena rešerše zaměřená na současný význam tuberkulózy ve světě a na její terapii. V chemické literatuře byly zjištěny metody přípravy substituovaných esterů pyrazinkarboxylové kyseliny. Bylo syntetizováno šest dosud nepopsaných látek charakteru substituovaných esteru pyrazinkarboxylové kyseliny. Látky byly syntetizovány na mikrovlnném systému CEM Discover s autosamplerem Explorer 24 a přečištěny a separovány pomocí přístroje CombiFlash® Rf. Všechny produkty byly charakterizovány teplotou tání, TLC, IČ, 1 H, 13 C NMR spektry. Série látek byla podrobena in vitro biologickému hodnocení. Práce přináší nové údaje o antimykobakteriální aktivitě. Jsou zde uvedeny i vypočtené hodnoty log P nově připravených látek.
|
host ::
RSS.