|
|
Studium mechanismu účinku protinádorového léčiva tamoxifenu a jeho vedlejších toxických účinků
Kylarová, Salome ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Moserová, Michaela (oponent)
Antiestrogenní (hormonální) terapie je užívána při léčbě nádoru prsu s pozitivním nálezem hormonálních receptorů pro estrogen. Vznik tohoto typu rakoviny je důsledkem dlouhodobé hormonální expozice v průběhu života. Tamoxifen patří mezi nejdůležitější zástupce hormonálních léčiv, které blokují účinky těchto hormonů v prsní nádorové tkáni prostřednictvím kompetitivní vazby na odpovídající receptory. Afinita tamoxifenu k těmto receptorům není dostatečná, avšak v organismu dochází k jeho aktivaci na metabolity, které vykazují afinitu o poznání větší, jmenovitě 4-hydroxytamoxifen a endoxifen. Tvorbu těchto meziproduktů katalyzují enzymy ze skupiny cytochromů P450. Ve druhé fázi jeho biotransformace dochází především k sulfataci těchto produktů katalyzovanou sulfotransferasami a jeho eliminaci z organismu. Vedle těchto aktivních meziproduktů, které svými účinky potlačují další růst nádoru, existují i produkty metabolismu tamoxifenu působící negativně v jiných tkáních organismu. Jedná se především o α-hydroxytamoxifen, který po další aktivaci generuje kovalentní adukty s DNA v jaterní tkáni potkanů a endometriu ženské dělohy. Léčba tamoxifenem je doprovázena četnými vedlejšími účinky, z nichž největší pozornost je věnována možnému vývoji rakoviny endometria či rezistenci nádoru vůči léčbě. Účinky terapie...
|
|
|
Mechanisms of resistance and iron metabolism in cancer stem cells
Lettlová, Sandra
(CZ) Rakovinné kmenové buňky (RKB), stejně jako normální kmenové buňky v tkáních, zodpovídají za zachování a růst nádorů. RKB představují malou frakci buněk uvnitř nádoru, která je charakteristická vlastní obnovovací kapacitou a schopností vyvolat nádor v myších s nefunkčním imunitním systémem. U buněk se zvýšenými kmenovými vlastnostmi se předpokládá, že jsou odpovědné za rezistenci nádorů k léčbě, tvorbu metastáz a návrat nádorového onemocnění. První část této práce se zabývá rezistencí nádorů, která je často spojena se zvýšenou expresí "ATP-binding cassete" (ABC) transportérů pumpujících chemoterapeutikum ven z buněk. Pro účely této studie jsme použili in vitro model RKB založený na kultivaci buněk jako tzv. 3D "sféry". Expresní profil ukazuje, že náš model RKB odvozený z buněčných linií rakoviny prsu a prostaty exprimuje celkově vyšší hladinu ABC transportérů, zejména ABCA1, ABCA3, ABCA5, ABCA12, ABCA13, ABCB7, ABCB9, ABCB10, ABCC1, ABCC2, ABCC3, ABCC5, ABCC8, ABCC10, ABCC11 a ABCG2. Analýza proteinové hladiny ABC transportérů v RKB prsu pak ukázala vyšší expresi transportérů ABCB8, ABCC1, ABCC2, ABCC10 a ABCG2 a naopak snížení hladiny proteinů ABCB10 a ABCF2. V souladu s těmito daty, sféry připravené z buněčných linií T47D a MCF7 vykazují rezistenci k daunorubicinu a doxorubicinu, a zajímavě...
|
|
|
Mechanisms of resistance and iron metabolism in cancer stem cells
Lettlová, Sandra
(CZ) Rakovinné kmenové buňky (RKB), stejně jako normální kmenové buňky v tkáních, zodpovídají za zachování a růst nádorů. RKB představují malou frakci buněk uvnitř nádoru, která je charakteristická vlastní obnovovací kapacitou a schopností vyvolat nádor v myších s nefunkčním imunitním systémem. U buněk se zvýšenými kmenovými vlastnostmi se předpokládá, že jsou odpovědné za rezistenci nádorů k léčbě, tvorbu metastáz a návrat nádorového onemocnění. První část této práce se zabývá rezistencí nádorů, která je často spojena se zvýšenou expresí "ATP-binding cassete" (ABC) transportérů pumpujících chemoterapeutikum ven z buněk. Pro účely této studie jsme použili in vitro model RKB založený na kultivaci buněk jako tzv. 3D "sféry". Expresní profil ukazuje, že náš model RKB odvozený z buněčných linií rakoviny prsu a prostaty exprimuje celkově vyšší hladinu ABC transportérů, zejména ABCA1, ABCA3, ABCA5, ABCA12, ABCA13, ABCB7, ABCB9, ABCB10, ABCC1, ABCC2, ABCC3, ABCC5, ABCC8, ABCC10, ABCC11 a ABCG2. Analýza proteinové hladiny ABC transportérů v RKB prsu pak ukázala vyšší expresi transportérů ABCB8, ABCC1, ABCC2, ABCC10 a ABCG2 a naopak snížení hladiny proteinů ABCB10 a ABCF2. V souladu s těmito daty, sféry připravené z buněčných linií T47D a MCF7 vykazují rezistenci k daunorubicinu a doxorubicinu, a zajímavě...
|
|
|
Průtoková cytometrie pro in vitro testy chemosenzitivity a rezistence nádorů (CSRA)
Drozdová, Tereza ; Drbal, Karel (vedoucí práce) ; Balounová, Jana (oponent)
In vitro testy chemosenzitivity a rezistence ("Chemosensitivity and resistance assay" - CSRA) nádorů stanovují citlivost konkrétního nádoru k daným léčebným postupům v experimentálním uspořádání. Heterogenní populace nádorových buněk je ex vivo krátkodobě vystavená působení různých schválených léčiv a jejich kombinací. Následně je stanoven vliv jednotlivých léků na životnost konkrétních nádorových buněk, podle níž je možné zvolit přesnou kombinaci léčiv pro každého pacienta individuálně. Tento přístup je příkladem personalizované medicíny, která se zabývá přizpůsobení diagnostických postupů a léčby konkrétnímu pacientovi, a tím se snaží zamezit selhání léčby u pacientů, u kterých nefungují statisticky nejúčinnější léčebné postupy, založené na randomizovaných klinických testech. Množství určování živých buněk pomocí průtokové cytometrie poskytuje velice přesnou statistiku pro multiparametrickou analýzu. Nezbytnou podmínkou je ovšem přítomnost disociovaných nádorových buněk v jednobuněčné suspenzi. Tím se tato metoda liší od klonovacích metod, kdy kolonie nádorových buněk rostou na agarových médiích, nebo od histokultur, které se vyznačují trojrozměrnou kultivací tkáně. Následně také můžeme roztřídit buňky podle jejich předem definovaných vlastností pro jejich další funkční testování. Výhodou těchto...
|
|
|
Mechanisms of resistance and iron metabolism in cancer stem cells
Lettlová, Sandra ; Truksa, Jaroslav (vedoucí práce) ; Kovář, Jan (oponent) ; Brábek, Jan (oponent)
(CZ) Rakovinné kmenové buňky (RKB), stejně jako normální kmenové buňky v tkáních, zodpovídají za zachování a růst nádorů. RKB představují malou frakci buněk uvnitř nádoru, která je charakteristická vlastní obnovovací kapacitou a schopností vyvolat nádor v myších s nefunkčním imunitním systémem. U buněk se zvýšenými kmenovými vlastnostmi se předpokládá, že jsou odpovědné za rezistenci nádorů k léčbě, tvorbu metastáz a návrat nádorového onemocnění. První část této práce se zabývá rezistencí nádorů, která je často spojena se zvýšenou expresí "ATP-binding cassete" (ABC) transportérů pumpujících chemoterapeutikum ven z buněk. Pro účely této studie jsme použili in vitro model RKB založený na kultivaci buněk jako tzv. 3D "sféry". Expresní profil ukazuje, že náš model RKB odvozený z buněčných linií rakoviny prsu a prostaty exprimuje celkově vyšší hladinu ABC transportérů, zejména ABCA1, ABCA3, ABCA5, ABCA12, ABCA13, ABCB7, ABCB9, ABCB10, ABCC1, ABCC2, ABCC3, ABCC5, ABCC8, ABCC10, ABCC11 a ABCG2. Analýza proteinové hladiny ABC transportérů v RKB prsu pak ukázala vyšší expresi transportérů ABCB8, ABCC1, ABCC2, ABCC10 a ABCG2 a naopak snížení hladiny proteinů ABCB10 a ABCF2. V souladu s těmito daty, sféry připravené z buněčných linií T47D a MCF7 vykazují rezistenci k daunorubicinu a doxorubicinu, a zajímavě...
|
|
|
Studium mechanismu účinku protinádorového léčiva tamoxifenu a jeho vedlejších toxických účinků
Kylarová, Salome ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Moserová, Michaela (oponent)
Antiestrogenní (hormonální) terapie je užívána při léčbě nádoru prsu s pozitivním nálezem hormonálních receptorů pro estrogen. Vznik tohoto typu rakoviny je důsledkem dlouhodobé hormonální expozice v průběhu života. Tamoxifen patří mezi nejdůležitější zástupce hormonálních léčiv, které blokují účinky těchto hormonů v prsní nádorové tkáni prostřednictvím kompetitivní vazby na odpovídající receptory. Afinita tamoxifenu k těmto receptorům není dostatečná, avšak v organismu dochází k jeho aktivaci na metabolity, které vykazují afinitu o poznání větší, jmenovitě 4-hydroxytamoxifen a endoxifen. Tvorbu těchto meziproduktů katalyzují enzymy ze skupiny cytochromů P450. Ve druhé fázi jeho biotransformace dochází především k sulfataci těchto produktů katalyzovanou sulfotransferasami a jeho eliminaci z organismu. Vedle těchto aktivních meziproduktů, které svými účinky potlačují další růst nádoru, existují i produkty metabolismu tamoxifenu působící negativně v jiných tkáních organismu. Jedná se především o α-hydroxytamoxifen, který po další aktivaci generuje kovalentní adukty s DNA v jaterní tkáni potkanů a endometriu ženské dělohy. Léčba tamoxifenem je doprovázena četnými vedlejšími účinky, z nichž největší pozornost je věnována možnému vývoji rakoviny endometria či rezistenci nádoru vůči léčbě. Účinky terapie...
|
host ::
RSS.