|
|
Deriváty kombinující fragment pyrazinamidu a 4-aminosalicylové kyseliny jako antimykobakteriální sloučeniny
Šlechta, Petr ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Petr Šlechta Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: MSc. Ghada Basem Bouz, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty kombinující fragment pyrazinamidu a 4-aminosalicylové kyseliny jako antimykobakteriální sloučeniny Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) je tuberkulóza (TB) celosvětově hlavní příčinou úmrtí na infekční onemocnění způsobené jedním infekčním agens a počet případů s lékově rezistentní TB se neustále zvyšuje. Tyto faktory vytvářejí urgentní potřebu vývoje nových, účinnějších antituberkulotik. Z těchto důvodů v této práci prezentujeme design, syntézu a antimikrobiální zhodnocení série hybridních sloučenin, kombinujících různé deriváty pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny, jako potencionálních antituberkulotických léčiv. Sloučeniny byly připraveny reakcí různých derivátů pyrazin-2-karboxylové kyseliny, po její aktivaci 1,1'-karbonyldiimidazolem s p-aminosalicylovou kyselinou v prostředí dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla. Získané sloučeniny byly testovány in vitro pro zjištění jejich antimykobakteriální aktivity proti M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis H37Ra a čtyřem dalším mykobakteriálním kmenům. Připravené sloučeniny byly dále...
|
|
|
Ovlivnění pKa rozpoznávací části azaftalocyaninových sensorů
Čermáková, Veronika ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Veronika Čermáková Školitel: doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Ovlivnění pKa rozpoznávací části azaftalocyaninových senzorů Azaftalocyaniny (AzaPc) jsou makrocyklické sloučeniny obsahující rozsáhlý systém konjugovaných dvojných vazeb, který jim uděluje schopnost absorbovat světlo v červené oblasti spektra. Jsou charakterizovány intenzivní červenou fluorescencí jako jednou z možných cest deaktivace excitovaných stavů po absorpci fotonu. Fluorescence AzaPc substituovaných fenolickou skupinou na periferii může být vypnuta/zapnuta v závislosti na pH okolního prostředí a pKa fenolické skupiny. V zásaditém prostředí se molekula nachází ve formě fenolátu a podstupuje tzv. intramolekulární přenos náboje mezi fenolátem, který slouží jako donor, a elektrondeficitním makrocyklickým jádrem, které slouží jako akceptor. Výsledkem je zhášení fluorescence. Přepínání mezi ON/OFF stavy u fenol-substituovaných AzaPc je závislé na koncentraci protonů, a proto mohou být tyto látky využity k monitorování pH. Cílem této práce byla syntéza derivátů fenol-substituovaných AzaPc, jejichž pKa fenolické skupiny je modulováno vhodnou substitucí v ortho pozici. Syntéza začala přípravou...
|
|
|
Creation and analysis of in-house database of pyrazine derivatives with potential antimicrobial activity
Kebakuile, Legae Gomolemo Boemo ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
ABSTAKT V rané fázi návrhu a vývoje léčiv musí vědci překonat řadu výzev spojených s identifikací potenciálních sloučenin s drug-like nebo lead-like vlastnostmi. To vedlo k potřebě vytvoření velkých souborů chemických dat, které pomohou zlepšit identifikaci farmakoforů a účinných sloučenin. Různé vědecké obory, zejména farmakologie, farmaceutická chemie a biochemie, začaly využívat počítačové vědy k vyhledávání potenciálních vůdčích struktur (leads) s větší specifičností, pokud jde o jejich bioaktivitu. Hlavním cílem této práce bylo vytvoření databáze obsahující sbírku derivátů pyrazinu syntetizovaných v minulosti na Farmaceutické fakultě Univerzity Karlovy v Hradci Králové se zaměřením na sloučeniny s potenciální antimykobakteriální (a dále antibakteriální a antifungální) aktivitou, a dále využití této databáze k výpočtu hodnot deskriptorů důležitých pro farmakokinetické vlastnosti a biologickou dostupnost. Tento projekt se snaží ukázat, jak mohou být určité molekulární deskriptory použity jako spolehlivá informace k určení pravděpodobnosti nebo možnosti vývoje lead-like nebo drug-like sloučeniny pomocí počítačového softwaru. Byla vytvořena interní databáze 623 sloučenin uložených ve formátu SMILES, která byla použita k určení kvantitativních vztahů mezi strukturou a aktivitou (QSAR) a k analýze toho, zda...
|
|
|
Syntéza derivátů BODIPY pro fotodynamickou terapii
Rydrych, Milan ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Milan Rydrych Školitel: Prof. PharmDr. Petr Zimčík, PhD. Název diplomové práce: Syntéza derivátů BODIPY pro fotodynamickou terapii Komplexy boritých dipyromethenových barviv (BODIPY) jsou již od devadesátých let využívány pro svou fotostabilitu, vysoké absorpční koeficienty a kvantové výtěžky fluorescence. Relativně nedávno došlo k objevu modifikace struktury za použití efektu těžkého atomu, kdy se dosáhlo i vysokých kvantových výtěžků singletového kyslíku a tedy vznikla rodina sloučenin s potenciálem pro využití ve fotodyanmické terapii (PDT). Dosavadní BODIPY preparáty pro PDT jsou limitovány špatnou rozpustností v polárních prostředích. Tato studie poskytuje přehled současných syntetických možností a základní vztahy struktury a účinku. V experimentální části práce byly připraveny tři styryl- disubstituované látky s λmax (absorpční maximum) při vlnových délkách v blízkosti infračerveného spektra s dobrými kvantovými výtěžky singletového kyslíku a velmi dobrou fotostabilitou. Kromě cílových látek byly připraveny a charakterizovány tři dosud nepopsané 3,5-dialkoxy- substituované deriváty benzaldehydu jako prekurzory finálních látek. V neposlední řadě došlo k optimalizaci již...
|
|
|
Deriváty amidoximů jako syntetické intermediáty a potenciální léčiva
Hariková, Michaela ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Název diplomové práce: Deriváty amidoximů jako syntetické intermediáty a potenciální léčiva Student: Michaela Hariková Školitel: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. V teoretické části této diplomové práce jsou shrnuty biologické účinky N-hydroxykarbimidoylchloridů a aminoderivátů. Dále jsou popsány biologicky aktivní sloučeniny, které jsou syntetizovány z N-hydroxykarbimidoylchloridů, konkrétně sloučeniny obsahující isoxazol. V experimentální části jsou uvedeny použité postupy pro syntézy derivátů amidoximů. Výchozí sloučeniny pro syntézu N-hydroxykarbimidoylchloridů byly příslušné alkylované amidoximy, které byly dostupné na Katedře farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy nebo byly připraveny radikálovou alkylací pyrazinkarbonitrilu a následným převedením na amidoxim. Z N-hydroxykarbimidoylchloridu byl následně připraven aminoderivát. Všechny připravené sloučeniny byly charakterizovány teplotou tání, NMR a IČ spektry. Čistota látek byla zkontrolována pomocí TLC a elementární analýzy. Připravené deriváty byly podrobeny testování in vitro na jejich antibakteriální, antimykobakteriální a antifungální aktivitu.
|
|
|
Tvorba virtuální knihovny syntetických látek pro praktické využití v molekulově modelovací studii
Vávrová, Jitka ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Jitka Vávrová Vedoucí práce: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Název práce: Tvorba virtuální knihovny syntetických látek pro praktické využití v molekulově modelovací studii Návrh a vývoj léčivé látky je proces vyžadující analýzu velkého množství dat. Vytvoření virtuální knihovny syntetických látek poskytuje přístup k primárním údajům ohledně struktury sloučenin, výsledků studií biologické aktivity a molekulovým deskriptorům nezbytným pro predikci podobnosti léčivým látkám. Chemické databáze nacházejí své uplatnění ve virtuálním screeningu, který představuje moderní strategii počítačem asistovaného návrhu léčiv (z angl. Computer Assisted Drug Design, CADD). Molekulové dokování je jednou z možných metod. Databáze byla vytvořena v programu Microsoft Excel a zahrnuje různé strukturní typy sloučenin, např. deriváty pyrazinu, rhodaninu, thiazolidin-2,4-dionu a 1,2,4-oxadiazolu, které byly připraveny v rámci výzkumné skupiny Návrh a vývoj nových antimikrobiálních léčiv. Molekuly jsou dostupné v řádkovém zápisu vhodném pro molekulové dokování. Pro ukázku konkrétního využití této databáze byla provedena molekulově modelovací studie v programu Molecular Operating Environment...
|
|
|
Deriváty kombinující fragment pyrazinamidu a 4-aminosalicylové kyseliny jako antimykobakteriální sloučeniny
Šlechta, Petr ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Petr Šlechta Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: MSc. Ghada Basem Bouz, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty kombinující fragment pyrazinamidu a 4-aminosalicylové kyseliny jako antimykobakteriální sloučeniny Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) je tuberkulóza (TB) celosvětově hlavní příčinou úmrtí na infekční onemocnění způsobené jedním infekčním agens a počet případů s lékově rezistentní TB se neustále zvyšuje. Tyto faktory vytvářejí urgentní potřebu vývoje nových, účinnějších antituberkulotik. Z těchto důvodů v této práci prezentujeme design, syntézu a antimikrobiální zhodnocení série hybridních sloučenin, kombinujících různé deriváty pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny, jako potencionálních antituberkulotických léčiv. Sloučeniny byly připraveny reakcí různých derivátů pyrazin-2-karboxylové kyseliny, po její aktivaci 1,1'-karbonyldiimidazolem s p-aminosalicylovou kyselinou v prostředí dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla. Získané sloučeniny byly testovány in vitro pro zjištění jejich antimykobakteriální aktivity proti M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis H37Ra a čtyřem dalším mykobakteriálním kmenům. Připravené sloučeniny byly dále...
|
|
|
Syntéza a in vitro testování takrin-troloxových derivátů jako potenciálních inhibitorů acetylcholinesterasy
Ondřejíček, Aleš ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Aleš Ondřejíček Školitel: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Školitel specialista: PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. Název práce: Syntéza a in vitro testování takrin - troloxových derivátů jako potenciálních inhibitorů acetylcholinesterasy Alzheimerova choroba (AD) je komplexní neurodegenerativní onemocnění, které se projevuje postupnou ztrátou krátkodobé epizodické paměti a poruchami kognitivních funkcí. Charakteristickými histopatologickými znaky AD jsou přítomnost neuritických plaků a neurofibrilárních klubek v mozkové tkáni a porucha cholinergní neurotransmise. V současné době se v terapii AD používají pouze dvě skupiny léčiv. První skupinu tvoří inhibitory acetylcholinesterasy (AChEI) a do druhé se řadí memantin, antagonista NMDA receptorů. Cílem diplomové práce bylo připravit tři série takrin - troloxových derivátů. Konkrétně se jednalo o deriváty troloxu s takrinem, 7-methoxytakrinem a 6-chlortakrinem, které byly spojeny různě dlouhými spojovacími řetězci. K porovnání účinnosti nově připravených sloučenin byla použita Ellmanova metoda s takrinem, 7-methoxytakrinem a 6-chlortakrinem jako standardních látek. Antioxidační aktivita nových derivátů byla stanovena za použití DPPH...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva IV
Janoutová, Alena ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Řešitel: Alena Janoutová Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Jan Zitko, PhD. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika IV Výzkum léčiv, potenciálně účinných proti tuberkulóze, probíhá na katedře Farmaceutické chemie a kontroly léčiv Farmaceutické fakulty v Hradci Králové již několik let. V této práci jsem se zaměřila na nové deriváty pyrazimanidu syntetizované jako potenciální antituberkuloticky účinná léčiva. Samotný pyrazinamid je antituberkulotikem 1. linie a je součástí všech léčebných programů. Předlohou pro konečné sloučeniny byl již dříve připravený 5-alkylamino-N-fenylpyrazin-2-karboxamid, který vykázal slibnou in vitro antibakteriální aktivitu s hodnotami MIC v rozmezí od 0,78 do 3,13 µg/ml. Cílem mé práce bylo ověřit účinnost derivátů s modifikovaným postranním řetězcem, které obsahují fenylalkylamino-, hydroxyalkylamino- či methoxyalkylaminový substituent. Konečné sloučeniny byly připraveny nukleofilní substitucí chloridu příslušnými aminy v prostředí ethanolu. Po všech čistících krocích se výtěžky reakcí pohybovaly v rozmezí 43-87 %. Všechny látky byly charakterizovány pomocí 1 H, 13 C NMR, IČ spekter, elementární analýzou a teplotou tání....
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva
Molnárová, Marie ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Studentka: Mgr. Marie Molnárová Školitel: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Ondřej Janďourek, Ph.D. Název rigorózní práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva Tuberkulóza je infekční onemocnění vyvolané bakterií Mycobacterium tuberculosis. Jde o celosvětový problém, kdy se jedná o nejčastější příčinu úmrtí na infekční onemocnění u lidí. Komplikací léčby je výskyt multirezistentních a extrémně rezistentních kmenů. Syntéza nových látek se zaměřuje na získání bezpečnějších a účinnějších léčiv. Práce je věnována syntéze derivátů pyrazinu, kdy se využívá obměna pyrazinového cyklu pomocí různých substituentů. Tato práce navazuje na výzkum, kterým se zabývá Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy na Farmaceutické fakultě v Hradci Králové dlouhodobě. Pyrazinamid je antituberkulotikem 1. linie. Předchozí studie ukázaly, že obměna pyrazinového cyklu nebo substituce pyrazinu chlorem může zvýšit antituberkulotickou a/nebo antifungální aktivitu. V práci se využívá aminodehalogenační reakce, kdy se nechá reagovat výchozí látka 2-chlorpyrazin se substituovaným benzylaminem v mikrovlnném reaktoru. Získají se tak finální produkty typu substituovaných...
|
host ::
RSS.