|
Syntéza a cytostatická aktivita 3,5-disubstituovaných pentenolidů analogických gelastatinu
Pavlík, Jan ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Starý, Ivo (oponent) ; Dvořák, Dalimil (oponent)
V rámci této disertační práce byla připravena rozsáhlá série 5-(acyloxymethyl)-3-aryl- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onů a zkoumána jejich cytostatická aktivita. Klíčovými kroky přípravy látek byla alkylace esterů substituovaných fenyloctových kyselin 2-jodmethyl-5,5-dimethyl-1,3- dioxanem a následná cyklizace za vzniku nasyceného laktonu, do kterého byla v další fázi zavedena dvojná vazba. Některé z cílových látek se vyznačují zajímavou cytostatickou aktivitou (IC50 < 10 µmol/L) vůči sérii standardních buněčných linií zahrnujících leukemické buňky i linie odvozené od pevných nádorů. Pozoruhodná je zejména aktivita vůči linii buněk kolorektálního karcinomu HT29, která je rezistentní vůči kombinaci běžně používaných cytostatik. V další části je popsán vývoj syntézy 5-alkylidenových analog těchto látek, která jsou rovněž analogická biologicky aktivním přírodním látkám, jako jsou např. gelastatiny a CR377. Vyvinutý postup využívá 2-jodallylových alkoholů jako výchozích látek, které jsou na cílové 3- substituované-5-alkylidenpentenolidy převedeny pomocí série Pd-katalyzovaných reakcí, tj. Sonogashirovy reakce s methyl-propiolátem, stereoselektivní hydrostannylace, cyklizace na 5- alkyliden-3-tributylstannyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ony a Stilleho reakci těchto látek s alkenyl-, aryl- a heteroaryljodidy. Cílové...
|
host ::
RSS.