Název: Epigenetické regulační faktory CTCF a SMARCA5 kontrolují expresi hematopoetického transkripčního faktoru SPI1 v buňkách akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.
Překlad názvu: Epigenetic factors CTCF a SMARCA5 control expression of hematopoietic transcription factor SPI1 in cells of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome.
Autoři: Dluhošová, Martina ; Stopka, Tomáš (vedoucí práce) ; Machová Poláková, Kateřina (oponent) ; Kozák, Tomáš (oponent)
Typ dokumentu: Disertační práce
Rok: 2018
Jazyk: cze
Abstrakt: [cze] [eng]
CCCTC-vázající faktor (CTCF) má schopnost aktivovat a tlumit transkripci genů mechanizmem vytváření chromatinových smyček, jež spojují regulační oblasti s promotory, na nichž je zahájena transkripce RNA. Metylace DNA představuje modifikaci cytosinových nukleotidů, jež má regulační vlastnosti a je vytvářena jaderným enzymatickým aparátem. Regulační role CTCF tkví ve vazbě na nemetylovanou DNA a interakci s dalšími bílkovinami kohezinového komplexu vedoucí k ovlivnění transkripce sousedících genů; například genů pro H19 a Igf2. Role CTCF v krvetvorbě je předpokládána a řada prací ukazuje i na význam CTCF pro vznik leukemické transformace a nadúměrné produkci klonálních myeloblastů, avšak přesný mechanizmus těchto procesů není znám. Imprinting je epigenetický mechanizmus pro regulaci transkripce skrze metylaci DNA a CTCF, jež je využívána při maternálním a paternálním přenosu genetické informace do zygoty. Mezi molekulární mechanizmy CTCF patří takzvaný blokující efekt, kterým CTCF odstraní vliv regulační zesilovací (‚enhancerové') sekvence na funkci promotoru. V naší výzkumné práci jsme si položili otázky vedoucí ke zjištění role CTCF v krvetvorbě. Výsledky mé práce potvrzují, že se CTCF váže do kontrolní oblasti pro geny H19 a Igf2. V mé práci jsme identifikovali nového vazebného partnera pro CTCF,... CCCTC-binding factor (CTCF) can both activate as well as inhibit transcription by forming chromatin loops between regulatory regions and promoters. In this regard, Ctcf binding on the non-methylated DNA and its interaction with the Cohesin complex results in differential regulation of the H19/Igf2 locus. Similarly, a role for CTCF has been established in normal hematopoietic development; however its involvement, despite mutations in CTCF and Cohesin complex were identified in leukemia, remains elusive. CTCF regulates transcription dependently on DNA methylation status and can if bound block interactions of enhancers and promoters. Here, we show that in hematopietic cells CTCF binds to the imprinting control region of H19/Igf2 and found that chromatin remodeller Smarca5, which also associates with the Cohesin complex, facilitates Ctcf binding and regulatory effects. Furthermore, Smarca5 supports CTCF functionally and is needed for enhancer-blocking effect at imprinting control region. We identified new CTCF-recognized locus near hematopoietic regulator SPI1 (PU.1) in normally differentiating myeloid cells together with members of the Cohesin complex. Due to DNA methylation, CTCF binding to the SPI1 gene is reduced in AML blasts and this effect was reversible by DNA methylation inhibitor 5-azacitidine.
Klíčová slova: azacytidin; CTCF; DNA; epigenetická regulace; genová exprese; leukémie; metylace; Myelodysplastický syndrom; SMARCA5; SPI1; transkripční faktor; azacitidine; CTCF; DNA; epigenetic regulation; gene expression; leukemia; methylation; Myelodysplastic syndrome; SMARCA5; SPI1; transcription factor

Instituce: Fakulty UK (VŠKP) (web)
Informace o dostupnosti dokumentu: Dostupné v digitálním repozitáři UK.
Původní záznam: http://hdl.handle.net/20.500.11956/97966

Trvalý odkaz NUŠL: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-623484