|
|
Nefropatie a nádorová onemocnění způsobené alkaloidy aristolochovými kyselinami
Bárta, František ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Šácha, Pavel (oponent)
Aristolochové kyseliny (AA) jsou látky obsažené v rostlinách čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae). Tyto rostliny jsou již od starověku používány v tradiční lidové medicíně k léčení mnoha rozličných chorob. Jsou sice známy protizánětlivé účinky aristolochových kyselin, nicméně tyto alkaloidy jsou prokazatelnými mutageny a karcinogeny. Navzdory tomuto faktu jsou výtažky rostlin čeledi podražcovitých nadále užívány v léčitelství. Aristolochové kyseliny prokazatelně způsobují onemocnění nazývané nefropatie vyvolaná aristolochovými kyselinami (Aristolochic Acid Nephropathy, AAN), dříve známou jako nefropatie vyvovolaná čínskými bylinami (Chinese Herbs Nephropathy, CHN), která končí úplným selháním funkce ledvin. Pozdní komplikací tohoto onemocnění je také vývoj nádorů v urotheliální tkáni pacientů. AA totiž mohou vytvářet s DNA stabilní kovalentní adukty, které se vyznačují dlouhodobou persistencí. Tvorba těchto aduktů následně vede ke vzniku unikátní mutace v tumorovém supresorovém genu p53 (AT→TA transversní mutace) iniciující nádorové procesy. I další onemocnění, balkánská endemická nefropatie (BEN), je spojována s působením AA. V tomto případě ovšem je brán v potaz i vliv ostatních činitelů, např. mykotoxinů (ochratoxin A). Nicméně, s vysokou pravděpodobností se na vývoji tohoto onemocnění...
|
|
|
Molekulární mechanismus karcinogenity aristolochové kyseliny
Levová, Kateřina ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Ryšlavá, Helena (oponent) ; Souček, Pavel (oponent)
Aristolochové kyseliny (AA) jsou karcinogenní a nefrotoxické alkaloidy z rostlin čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae). Aristolochová kyselina I (AAI), která je hlavní toxickou komponentou AA, je příčinou nefropatie vyvolané AA (Aristolochic acid nephropathy, AAN) a podílí se také na vývoji balkánské endemické nefropatie (Balkan endemic nephropathy, BEN). Obě choroby se projevují selháním ledvin a tvorbou nádorů v urotheliální tkáni, vznikajících působením karcinogenních AA. Za skutečnost, že tyto choroby nepostihly všechny osoby, které byly vystaveny působení AA, mohou být zodpovědné rozdílné aktivity a koncentrace enzymů metabolisujících AAI. Poznání enzymů metabolisujících AAI a také vliv na jejich exprese a aktivity jsou důležité pro posouzení, zda daní jedinci jsou, a v jaké míře, ohroženi při vystavení tomuto karcinogenu. Aristolochová kyselina I (AAI) může být metabolisována několika typy reakcí. Stejně jako u většiny nitroaromátů, je hlavní aktivační metabolickou cestou AAI redukce nitroskupiny za vzniku cyklického nitréniového iontu, který se může vázat na purinové báze a dochází tak k tvorbě aduktů AAI s DNA. Při detoxikačních reakcích je AAI oxidačně demethylována cytochromy P450 za tvorby 8-hydroxyaristolochové kyseliny Ia (AAIa). V předkládané disertační práci byl sledován...
|
|
|
Vliv cytochromu b5 na aktivitu cytochromů P450
Ličko, Vojtech ; Indra, Radek (vedoucí práce) ; Feglarová, Tereza (oponent)
ABSTRAKT Cytochrom b5 (CYB5) je hemový protein schopný redukce cytochromů P450 (CYP) nebo jiných enzymů. Jeho regulační schopnost však byla rovněž pozorována i v apo formě, tedy bez přítomnosti hemové prostetické skupiny v aktivním centru. CYB5 je schopný přijetí elektronu z cytochrom b5 reduktasy (CYB5R) nebo cytochrom P450 reduktasy (CYPOR). Samotná CYPOR je redukována NADPH a je rovněž schopná odevzdání elektronu CYP nezávisle na CYB5. CYB5R je naopak redukována NADH. Schopnost CYB5 přijmout a odevzdat elektron byla studována in vitro na pěti různých substrátech - testosteronu, Sudanu I, aristolochové kyselině I (AAI), ellipticinu a vandetanibu. Tyto substráty byly vybrány podle jejich charakteristických reakcí, jež jsou katalyzovány příslušnými isoformami CYP. Experimenty s těmito substráty byly prováděny v prostředí s rekombinantními CYP připravenými v hmyzích buňkách nebo E. coli nebo v prostředí s jaterními mikrosomy izolovanými z různých organismů. Potkani, z nichž byla většina mikrosomů izolována, byly zároveň premedikovány různými induktory CYP. Pro prokázaní schopnosti CYB5 redukovat CYP nezávisle na CYPOR byly experimenty prováděny v prostředí s NADH nebo NADPH. Tímto způsobem byla prokázána schopnost CYB5 a CYB5R sloužit jako zdroj elektronů při metabolismu testosteronu (CYP3A4) a...
|
|
|
Molekulární mechanismus karcinogenity aristolochové kyseliny
Levová, Kateřina ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Ryšlavá, Helena (oponent) ; Souček, Pavel (oponent)
Aristolochové kyseliny (AA) jsou karcinogenní a nefrotoxické alkaloidy z rostlin čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae). Aristolochová kyselina I (AAI), která je hlavní toxickou komponentou AA, je příčinou nefropatie vyvolané AA (Aristolochic acid nephropathy, AAN) a podílí se také na vývoji balkánské endemické nefropatie (Balkan endemic nephropathy, BEN). Obě choroby se projevují selháním ledvin a tvorbou nádorů v urotheliální tkáni, vznikajících působením karcinogenních AA. Za skutečnost, že tyto choroby nepostihly všechny osoby, které byly vystaveny působení AA, mohou být zodpovědné rozdílné aktivity a koncentrace enzymů metabolisujících AAI. Poznání enzymů metabolisujících AAI a také vliv na jejich exprese a aktivity jsou důležité pro posouzení, zda daní jedinci jsou, a v jaké míře, ohroženi při vystavení tomuto karcinogenu. Aristolochová kyselina I (AAI) může být metabolisována několika typy reakcí. Stejně jako u většiny nitroaromátů, je hlavní aktivační metabolickou cestou AAI redukce nitroskupiny za vzniku cyklického nitréniového iontu, který se může vázat na purinové báze a dochází tak k tvorbě aduktů AAI s DNA. Při detoxikačních reakcích je AAI oxidačně demethylována cytochromy P450 za tvorby 8-hydroxyaristolochové kyseliny Ia (AAIa). V předkládané disertační práci byl sledován...
|
|
|
Nefropatie a nádorová onemocnění způsobené alkaloidy aristolochovými kyselinami
Bárta, František ; Šácha, Pavel (oponent) ; Stiborová, Marie (vedoucí práce)
Aristolochové kyseliny (AA) jsou látky obsažené v rostlinách čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae). Tyto rostliny jsou již od starověku používány v tradiční lidové medicíně k léčení mnoha rozličných chorob. Jsou sice známy protizánětlivé účinky aristolochových kyselin, nicméně tyto alkaloidy jsou prokazatelnými mutageny a karcinogeny. Navzdory tomuto faktu jsou výtažky rostlin čeledi podražcovitých nadále užívány v léčitelství. Aristolochové kyseliny prokazatelně způsobují onemocnění nazývané nefropatie vyvolaná aristolochovými kyselinami (Aristolochic Acid Nephropathy, AAN), dříve známou jako nefropatie vyvovolaná čínskými bylinami (Chinese Herbs Nephropathy, CHN), která končí úplným selháním funkce ledvin. Pozdní komplikací tohoto onemocnění je také vývoj nádorů v urotheliální tkáni pacientů. AA totiž mohou vytvářet s DNA stabilní kovalentní adukty, které se vyznačují dlouhodobou persistencí. Tvorba těchto aduktů následně vede ke vzniku unikátní mutace v tumorovém supresorovém genu p53 (AT→TA transversní mutace) iniciující nádorové procesy. I další onemocnění, balkánská endemická nefropatie (BEN), je spojována s působením AA. V tomto případě ovšem je brán v potaz i vliv ostatních činitelů, např. mykotoxinů (ochratoxin A). Nicméně, s vysokou pravděpodobností se na vývoji tohoto onemocnění...
|
host ::
RSS.