|
|
Ovlivnění pKa rozpoznávací části azaftalocyaninových sensorů
Čermáková, Veronika ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Veronika Čermáková Školitel: doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Ovlivnění pKa rozpoznávací části azaftalocyaninových senzorů Azaftalocyaniny (AzaPc) jsou makrocyklické sloučeniny obsahující rozsáhlý systém konjugovaných dvojných vazeb, který jim uděluje schopnost absorbovat světlo v červené oblasti spektra. Jsou charakterizovány intenzivní červenou fluorescencí jako jednou z možných cest deaktivace excitovaných stavů po absorpci fotonu. Fluorescence AzaPc substituovaných fenolickou skupinou na periferii může být vypnuta/zapnuta v závislosti na pH okolního prostředí a pKa fenolické skupiny. V zásaditém prostředí se molekula nachází ve formě fenolátu a podstupuje tzv. intramolekulární přenos náboje mezi fenolátem, který slouží jako donor, a elektrondeficitním makrocyklickým jádrem, které slouží jako akceptor. Výsledkem je zhášení fluorescence. Přepínání mezi ON/OFF stavy u fenol-substituovaných AzaPc je závislé na koncentraci protonů, a proto mohou být tyto látky využity k monitorování pH. Cílem této práce byla syntéza derivátů fenol-substituovaných AzaPc, jejichž pKa fenolické skupiny je modulováno vhodnou substitucí v ortho pozici. Syntéza začala přípravou...
|
|
|
Oxadiazoly jako potenciální léčiva
Dzámová, Pavlína ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Kandidát: Dzámová Pavlína Školitel: PharmDr. Marta Kučerová, Ph. D. Název diplomové práce: Oxadiazoly jako potenciální léčiva Vzhledem ke vzrůstající rezistenci mikroorganismů proti běžně používaným léčivům, je přímo nezbytné najít a vyvinout nová antibakteriální a antifungální léčiva. V teoretické části této diplomové práce jsem se zaměřila na biologické účinky 1,2,4-oxadiazolů, které jsou známy jako látky s velmi slibnou budoucností. Jsou to významné heterocyklické sloučeniny s různou biologickou aktivitou. Mohou působit jako inhibitory tyrosin-kinasy, agonisté muskarinových receptorů, antagonisté histaminových H3 receptorů, protizánětlivé, protirakovinné, antimikrobní látky a mohou inhibovat monoaminooxidasy. Metodická část shrnuje nejdůležitější postupy pro přípravu 1,2,4-oxadiazolů. V experimentální části této studie bylo syntetizováno šest nových derivátů 1,2,4- oxadiazolu. Tyto deriváty byly získány cyklizací odpovídajících pyrazin-2- karboximidamidů s acetanhydridem za vzniku 5-methyl-3-pyrazin-2-yl-1,2,4-oxadiazolů různě alkylovaných na pyrazinovém jádře v poloze 5. Výchozí látky pro cyklizaci byly k dispozici, ev. byly připraveny radikálovou alkylací pyrazinkarbonitrilu a převedením na příslušný amidoxim...
|
|
|
Pharmacological characterization of the MAS-Related G Protein-Coupled Receptor D
Navrátilová, Michaela ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Trejtnar, František (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Michaela Navrátilová Školitel: Dr. Kristina Hoffmann PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Farmakologická charakterizace MRGPRD MRGPRD (Mas-příbuzný receptor spřažený s G proteinem) patří do velké skupiny GPCR (Receptory spřažené s G proteinem). Signální dráhy zprostředkované GPCRs regulují velký počet životních funkcí lidského těla a zhruba 30 % všech moderních klinicky používaných léčiv cílí právě na tyto receptory (Overington et al., 2006). MRGPR podskupina byla objevena před deseti lety, je stále do velké míry neprobádána a označena za "sirotčí". (Solinski et al., 2014). Několik ligandů jako β-alanin, GABA, β-aminobutyrová kyselina (Shinohara et al., 2004; Ajit et al., 2010; Uno et al., 2012), angiotensin a almandin (Gembardt et al., 2008; Lautner et al., 2013) mají schopnost se vázat na lidský MRGPRD. MRGPRD je specificky exprimován pouze v neuronech primárních senzorických trojklaných ganglií. Aktivace tohoto receptoru β-alaninem způsobila snížení pruritogenní citlivosti a přispěla k normalizaci prahu pro vnímání mechanických a tepelných stimulů. Fakt že se MRGPRD nacházejí v rámci centrálního systému pouze v periferních gangliích spolu s faktem, že jejich vazebné místo je...
|
|
|
Řešení soustav lineárních rovnic s obroubenou maticí
Štrausová, Jitka ; Janovský, Vladimír (vedoucí práce) ; Zítko, Jan (oponent)
The comparison of two algorithms for solving bordered linear systems is considered. The matrix of this system consists of four blocks (matrices A,B,C,D), the upper left one is a sparse matrix A, which is ill-conditioned and structured. The other blocks (B,C,D) are dense. We say that the matrix A is bordered with the matrices B,C,D. It is desirable to preserve the block structure of the matrix and take advantage of sparsity and structure of the matrix A. The literature suggests to use two different algorithms: The first one is the method BEM for matrices with the borders of width equal to one. The recursive alternative for matrices with wider borders is called BEMW. The second algorithm is an iterative method. Both techniques are based on different variants of the block LU-decomposition.
|
|
| |
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva IV
Janoutová, Alena ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Řešitel: Alena Janoutová Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Jan Zitko, PhD. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika IV Výzkum léčiv, potenciálně účinných proti tuberkulóze, probíhá na katedře Farmaceutické chemie a kontroly léčiv Farmaceutické fakulty v Hradci Králové již několik let. V této práci jsem se zaměřila na nové deriváty pyrazimanidu syntetizované jako potenciální antituberkuloticky účinná léčiva. Samotný pyrazinamid je antituberkulotikem 1. linie a je součástí všech léčebných programů. Předlohou pro konečné sloučeniny byl již dříve připravený 5-alkylamino-N-fenylpyrazin-2-karboxamid, který vykázal slibnou in vitro antibakteriální aktivitu s hodnotami MIC v rozmezí od 0,78 do 3,13 µg/ml. Cílem mé práce bylo ověřit účinnost derivátů s modifikovaným postranním řetězcem, které obsahují fenylalkylamino-, hydroxyalkylamino- či methoxyalkylaminový substituent. Konečné sloučeniny byly připraveny nukleofilní substitucí chloridu příslušnými aminy v prostředí ethanolu. Po všech čistících krocích se výtěžky reakcí pohybovaly v rozmezí 43-87 %. Všechny látky byly charakterizovány pomocí 1 H, 13 C NMR, IČ spekter, elementární analýzou a teplotou tání....
|
|
|
Deriváty 5-alkylpyrazin-2-karboxylové kyseliny jako potenciální antiinfektiva
Halířová, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
DERIVÁTY 5-ALKYLPYRAZIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTIINFEKTIVA HALÍŘOVÁ MARTINA Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova Univerzita Již dřívější studie prokázaly, že deriváty 5-alkylamino-N-fenylpyrazin-2- karboxamidů s delším alkylovým řetězcem (C5-C8) v mikromolárních koncentracích inhibovaly růst M. tuberculosis H37Rv. Domníváme se, že dlouhý alkylaminový řetězec by mohl usnadnit průchod léčiva přes lipofilní buněčnou stěnu mykobakterie. Pro ověření této hypotézy jsme provedli izosterickou záměnu sekundární aminoskupiny postranního řetězce za methylenovou skupinu a připravili sérii derivátů 5-alkyl-N- fenylpyrazin-2-karboxamidů. Kyseliny 5-alkylpyrazin-2-karboxylové (5-Ak-POA) byly získány pomocí homolytické alkylace z pyrazin-2-karbonitrilu a příslušné alkanové kyseliny. Konečné deriváty byly připraveny CDI zprostředkovanou reakcí 5-Ak-POA s příslušným anilinem při laboratorní teplotě. U nových sloučenin byla stanovena teplota tání, elementární analýza, IČ a 1 H, 13 C NMR spektra. Poté byly testovány in vitro na antimykobakteriální aktivitu proti M. tuberculosis H37Rv a na několik dalších netuberkulózních kmenů. Několik sloučenin mělo hodnotu MIC v rozmezí 3.13-6.25 µg.ml-1 . Nejširší spektrum aktivity vykazovaly sloučeniny,...
|
|
|
Syntéza derivátů BODIPY pro fotodynamickou terapii
Rydrych, Milan ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Milan Rydrych Školitel: Prof. PharmDr. Petr Zimčík, PhD. Název diplomové práce: Syntéza derivátů BODIPY pro fotodynamickou terapii Komplexy boritých dipyromethenových barviv (BODIPY) jsou již od devadesátých let využívány pro svou fotostabilitu, vysoké absorpční koeficienty a kvantové výtěžky fluorescence. Relativně nedávno došlo k objevu modifikace struktury za použití efektu těžkého atomu, kdy se dosáhlo i vysokých kvantových výtěžků singletového kyslíku a tedy vznikla rodina sloučenin s potenciálem pro využití ve fotodyanmické terapii (PDT). Dosavadní BODIPY preparáty pro PDT jsou limitovány špatnou rozpustností v polárních prostředích. Tato studie poskytuje přehled současných syntetických možností a základní vztahy struktury a účinku. V experimentální části práce byly připraveny tři styryl- disubstituované látky s λmax (absorpční maximum) při vlnových délkách v blízkosti infračerveného spektra s dobrými kvantovými výtěžky singletového kyslíku a velmi dobrou fotostabilitou. Kromě cílových látek byly připraveny a charakterizovány tři dosud nepopsané 3,5-dialkoxy- substituované deriváty benzaldehydu jako prekurzory finálních látek. V neposlední řadě došlo k optimalizaci již...
|
|
|
Syntéza a biologické hodnocení nových takrin-tryptofanových derivátů
Astapenko, Michaela ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Michaela Jarošová Školitel: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. Název diplomové práce: Studium a biologické hodnocení nových takrin-tryptofanových derivátů Alzheimerova nemoc (AD) je chronické neurodegenerativní onemocnění s charakteristickými histopatologickými změnami mozku. Je nejčastější příčinou demence. V současnosti žije jen v Evropě asi 7.4 milionů lidí postižených touto chorobou. V souvislosti se stárnutím populace lze v následujících letech očekávat jejich nárůst. Za poškozením nervové tkáně stojí agregovaný β-amyloid (Aβ), který narušuje neurony tvorbou gliového lemu s následnými zánětlivými procesy. Hyperfosforylovaný τ-protein působí intracelulární poškození neuronů formováním tzv. neurofibrillary tangles (klubek). To vede k makroskopicky patrné atrofii mozku a úbytku neuronů. Současná farmakoterapie AD je založena na ovlivnění centrálního cholinergního systému. Za tímto účelem se využívají inhibitory acetylcholinesterasy (AChEIs) - rivastigmin, donepezil a galantamin. Pro terapii středně těžkých až těžkých stádií AD byl schválen antagonista N-methyl-D-aspartátových receptorů (NMDA) - memantin. Tato léčiva sice zmírňují...
|
|
|
Synthesis of aerothionin analogs as potential antimycobacterial agents
Šimovičová, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutickej chémie a farmeceutickej analýzy Riešiteľ: Martina Šimovičová Vedúci diplomovej práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, PhD.; Adjunct Prof. Paula Kiuru, Ph.D Názov diplomovej práce: Syntéza analógov aerothionínu ako potenciálnych antimykobakteriálnych zlúčenín Kľúčové slová: antimykobakteriálny, tuberkulóza, syntéza, aerothionín, bromotyrozíny Liečivá súčasne používané na liečbu tuberkulózy sú výsledkom štúdií uskutočnených pred 50 alebo 60 rokmi. So stále narastajúcim problémom rezistencie baktérií na súčasne používané liečivá rastie i význam výskumu zaoberajúceho sa hľadaním nových antimykobakteriálne účinných látok. Morské prostredie má nepochybne obrovský potenciál pre objav nových vedúcich štruktúr pre vývoj antituberkulotických zlúčenín. Jednou z týchto vedúcich štruktúr je spirocyklická zlúčenina aerothionín (1), u ktorej bola zistená aktivita proti multirezistentným kmeňom Mycobacterium tuberculosis, spolu s troma netuberkulotickými mykobaktériami (Obrázok 1). Navyše, v posledných rokoch sa u viacerých spirocyklických zlúčenín zistilo, že pôsobia na M. tuberculosis, čo robí tento štruktúrny segment atraktívny pre antituberkulotický výskum. Obrázok 1: Aerothionín (1) a všeobecná štruktúra produktov. Nadväzujúc na tieto...
|
host ::
RSS.