|
|
Studium vazebné interakce tyrosinkinasových inhibitorů se sérovým albuminem
Rodová, Marie ; Indra, Radek (vedoucí práce) ; Heidingsfeld, Olga (oponent)
jsou protinádorová léčiva užívaná k léčbě pacientů s karcinomem štítné žlázy v případě vandetanibu a v případě sunitinibu pro pacienty renálním buněčným karcinomem, gastrointestinálním stromálním tumorem a nádorem slinivky břišní. Patří do skupiny tyrosinkinasových inhibitorů a jejich aktivita spočívá antiangiogenních účincích a inhibici proliferace a přežití nádorových buněk prostřednictvím VEGFR a u vandetanibu ještě navíc prostřednictvím EGFR a RET. V předkládané diplomové práci byla studována vazebná interakce sérového albuminu TKI sunitinibem a vandetanibem za použití BSA, HSA a krevní plasmy. Kromě rozdílu různými sérovými albuminy (čistý B čistý H i povaha a lokalizace vazebné interakce. Dále byl studován vliv přítomnost dalších ligandů a fotosenzitivita samotného sunitinibu. Za použití spektroskopických metod, jako je UV VIS absorpce nebo fluorescenční zhášení, byly stanoveny Stern BSA a HSA. Data zhášení VIS absorpce naznačovaly tvorbu komplexu BSA je dostačující pro účinný přenos léčiva do jeho specifického cílového místa prostřednictvím krevního oběhu. Silná vazebná afinita byla potvrzena i metodou HPLC za použití centrifugačních filtrů. Z termodynamických parametrů bylo pro oba TKI při vazbě SA i BSA předpovězeno primární zapojení hydrofobních interakcí. Data zhášení přítomnosti markerů...
|
|
|
Studium působení tyrosinkinasových inhibitorů a jejich metabolitů na buněčné linie nádorů
Kolárik, Matúš ; Indra, Radek (vedoucí práce) ; Vinklářová, Lucie (oponent)
Vandetanib, lenvatinib a cabozantinib jsou inhibitory receptorových tyrosinkinas schválené k terapii lokálně pokročilých a metastázujících nádorů štítné žlázy, ledvin a jater. Tyto multikinasové inhibitory inhibují fosforylaci tyrosinových zbytku proteinů, čímž ovlivňují buněčnou signalizaci v nádorových buňkách. Metabolity vandetanibu, lenvatinibu a cabozantinibu byly detekovány in vitro i in vivo v séru a moči. Cytochromy P450 (CYP) a flavinové monooxygenasy byly identifikovány jako klíčové enzymy přeměňující výše zmíněné léky. Literatura poskytuje pouze limitované informace o farmakologické účinnosti metabolitů vandetanibu, lenvatinibu a cabozantinibu . Předkládaná diplomová práce se zabývala srovnáním farmakologické účinnosti výše uvedených tyrosinkinasových inhibitorů a jejich metabolitů, N-oxidů, k čemuž bylo využito sledování vlivu na viabilitu buněk v normoxických i hypoxických podmínkách. Dále byl pomocí "western blottingu" i průtokové cytometrie zkoumán vliv na expresi enzymů první fáze biotransformace xenobiotik (CYP 450 1A1, 1B1, 3A4 a CYP 450 oxidoreduktasy) i receptorových tyrosinkinas RET a VEGFR2, včetně mechanismů změn exprese těchto proteinů. V neposlední řadě bylo pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) zkoumáno, zda probíhá v použité buněčné linii metabolismu...
|
|
|
Vliv NADPH:cytochrom P450 reduktasy a cytochromu b5 na metabolismus vandetanibu cytochromem P450 3A5
Škriabová, Simona ; Indra, Radek (vedoucí práce) ; Mrízová, Iveta (oponent)
Léčba rakoviny je možná několika způsoby. Jedním z nich je chemoterapie, kdy se onkologickým pacientům podává cytostatikum nebo kombinace více druhů léčiv. Cílem této bakalářské práce bylo studium a rozšíření poznatků o metabolismu protinádorového léčiva vandetanibu. Vandetanib je tyrosinkinasový inhibitor, který se od roku 2012 používá v Evropě na léčbu symptomatické nebo progresívní medulární rakoviny štítné žlázy. V předkládané bakalářské práci byla studovaná kinetika oxidace vandetanibu cytochromy P450 3A5. Byla studovaná oxidace dvěma různými systémy, jako první byly použité rekombinantní cytochromy P450 3A5 exprimované v hmyzích buňkách transfekovaných Baculovirem (SupersomyTM ) a jako druhé byly použité lidské rekombinantní cytochromy P450 3A5 exprimované v buňkách E.coli (Bactosomy). Dále byl studován vliv NADPH:CYP reduktasy a cytochromu b5 na oxidaci vandetanibu tímto cytochromem. Oba systémy tvořili demethylovaný metabolit vandetanibu, N-desmethylvandetanib, který byl separovaný pomocí metody HPLC. Studium enzymové kinetiky oxidace vandetanibu katalyzované rekombinantními lidskými CYP3A5R, 3A5BR, 3A5BLR u Bactosomů signalizuje, že do aktivního místa enzymu se mohou vázat dvě molekuly vandetanibu, což vede k efektivnější oxidaci. Získané výsledky také naznačují, že na oxidaci vandetanibu...
|
host ::
RSS.