|
|
Mitochondria as a target for anti-cancer therapy by vitamin E analogues.
Kľučková, Katarína ; Neužil, Jiří (vedoucí práce) ; Hyršlová Vaculová, Alena (oponent) ; Pecina, Petr (oponent)
(CZ) Na základě slibných výsledků s protirakovinně působícím analogem vitaminu E bez redoxní aktivity α-tokoferyl sukcinátem (α-TOS) jsme připravili jeho mitochondriálně cílený derivát MitoVES, a to připojením skupiny TPP+ k mateřské látce. Testovali jsme hypotézu, podle které by cílení látky přímo do jejího místa působení, mitochondrií, mělo zvýšit její protirakovinný účinek a vést k efektivnější protirakovinné látce s možností nižších účinných dávek. Prokázali jsme, že MitoVES je vysoce efektivní protirakovinná látka, mnohonásobně účinnější než necílený α-TOS, a to in vitro i in vivo. Protirakovinné působení látky MitoVES je zajištěno jeho interakcí s komlexem II (CII) ve vazebném místě pro ubichinon (Qp), čímž dojde k narušení funkce CII. MitoVES zde způsobí přerušení toku elektronů a následnou zvýšenou produkci reaktivních forem kyslíku (ROS), které poté indukují apoptózu. K té dochází mitochondriální drahou, a to preferenčně zapojením proapoptotického proteinu Bak, který způsobí permeabilizaci vnější mitochondriální membrány. Z našich výsledků dále vyplývá, že pro apototickou funkci látky MitoVES je důležité jeho mitochondriální zacílení na základě vyššího mitochondriálního potenciálu (ΔΨ). Tato vlastnost zajišťuje, že MitoVES je selektivní pro rakovinné buňky, které mají vyšší ΔΨ než buňky...
|
host ::
RSS.