|
|
Resenzitalizace leukemických a lymfomavých buněk k trailerem indukované apoptóze
Molinský, Jan ; Klener, Pavel (vedoucí práce) ; Hyršlová Vaculová, Alena (oponent) ; Vyoral, Daniel (oponent)
Apoptóza představuje přirozenou bariéru proti rozvoji nádorových onemocnění a rezistence nádorových buněk k apoptóze je jednou ze základních vlastností získaných během tumorigeneze. Protože většina v současné době používaných cytostatik vyvolává zánik nádorových buněk aktivací vnitřní apoptotické dráhy, je porucha aktivace vnitřní apoptotické dráhy spojena se selháním terapie. Cílená aktivace zevní apoptotické dráhy umožňuje indukci apoptózy i u nádorových buněk rezistentních k cytostatikům. TRAIL je cytokin patřící do rodiny TNFα, který specificky indukuje zevní apoptotickou dráhu v nádorových buňkách a je netoxický vůči normálním buňkám. Vzhledem k těmto vlastnostem představuje TRAIL slibnou protinádorovou látku. Velká část primárních nádorů je však vůči TRAILu rezistentní. Ve snaze o překonání rezistence nádorových buněk na TRAIL byla identifikována celá řada látek, které zvyšují citlivost nádorových buněk na TRAIL. Předchozí studie ukazují, že roskovitin, inhibitor cyklin-dependentních kináz, zvyšuje citlivost solidních nádorů na TRAIL. V této práci jsme studovali citlivost různých hematologických malignit k TRAILem indukované apoptóze. Následně jsme zjišťovali schopnost roskovitinu zvýšit citlivost leukemických a lymfomových buněk na TRAIL in vitro a in vivo na myším modelu lidského lymfomu. Nakonec...
|
|
|
Molekulární mechanismy zodpovědné za regulaci apoptózy nádorových buněk prostaty po působení TRAILu a chemoterapeutických látek
Tománková, Silvie ; Hyršlová Vaculová, Alena (vedoucí práce) ; Špegárová, Jarmila (oponent)
Nádorové onemocnění prostaty představuje jednu z nejčastějších příčin úmrtí u mužů na nádorová onemocnění. Pro léčbu jeho pozdějších stádií se využívá zejména chemoterapie, způsobující nepříjemné vedlejší účinky. Jelikož léčba pokročilých stádií tohoto nádorového onemocnění není často dostatečně účinná, hledají se nové alternativy. Vhodným kandidátem může být cytokin TRAIL, který indukuje apoptózu u nádorových buněk organismu a současně není toxický pro buňky nenádorové. Terapie TRAILem je ovšem limitována četným výskytem rezistence nádorových buněk. Překonání rezistence může být dosaženo kombinovanou terapií TRAILu spolu s vhodným sensitizátorem. V této práci se zabývám možnou efektivní eliminací nádorových buněk prostaty kombinací TRAILu s platinovými chemoterapeutickými látkami, cisplatinou a jejím novým derivátem LA-12. Pro experimentální část práce byly využity 3 nádorové buněčné linie prostaty a pomocí analýzy Western blot a průtokové cytometrie u nich bylo prokázáno, že použitím TRAILu v kombinaci s CDDP nebo LA-12 dochází k významnému posílení apoptózy. Účinek těchto látek doprovází aktivace/nárůst množství některých proapoptotických proteinů rodiny Bcl-2, současně však nebyly zaznamenány změny množství receptorů pro TRAIL. Výsledky této práce ukazují, že zejména kombinace TRAILu spolu s LA-12 by...
|
|
|
Molekulární mechanismy zabíjení buněk nádoru slinivky břišní
Ezrová, Zuzana ; Neužil, Jiří (vedoucí práce) ; Hyršlová Vaculová, Alena (oponent)
Jedním z nejobtížněji léčitelných typů nádorů je rakovina slinivky břišní, k jejíž léčbě jsou dosud užívané klasické terapie zcela nedostatečné. Přesto zatím nebyl zaznamenán žádný významný pokrok v zavedení nových terapeutických přístupů, a tak toto onemocnění zůstává jednou z nejčastějších příčin úmrtí na rakovinu. V současné době mnohé vědecké práce odkazují na potenciální využití metforminu, látky ze skupiny biguanidů nejčastěji užívané k léčbě diabetu druhého typu. Metformin snižuje dle retrospektivních studií riziko výskytu rakoviny pankreatu u diabetiků, a to pravděpodobně interakcí s komplexem I dýchacího řetězce. Laboratorní výzkumy ovšem evidují protinádorové účinky této látky až na hranici fyziologických koncentrací, jež jsou u pacientů jen velmi obtížně dosažitelné. Vzhledem k narůstajícímu množství důkazů nepostradatelnosti funkčních mitochondrií v iniciaci i rozvoji maligních novotvarů jsme proto ve spolupráci s dalšími výzkumnými institucemi modifikovali metformin tak, aby byla posílena jeho akumulace v mitochondriích. Očekávali jsme, že mitochondriálně cílený metformin, norMitoMet, se bude vyznačovat výrazně zvýšenou účinností v porovnání s mateřskou látkou. Tato práce je zaměřena na objasnění mechanismu působení obou látek na pankreatické rakovinné buňky in vitro za využití...
|
|
|
Mitochondria as a target for anti-cancer therapy by vitamin E analogues.
Kľučková, Katarína ; Neužil, Jiří (vedoucí práce) ; Hyršlová Vaculová, Alena (oponent) ; Pecina, Petr (oponent)
(CZ) Na základě slibných výsledků s protirakovinně působícím analogem vitaminu E bez redoxní aktivity α-tokoferyl sukcinátem (α-TOS) jsme připravili jeho mitochondriálně cílený derivát MitoVES, a to připojením skupiny TPP+ k mateřské látce. Testovali jsme hypotézu, podle které by cílení látky přímo do jejího místa působení, mitochondrií, mělo zvýšit její protirakovinný účinek a vést k efektivnější protirakovinné látce s možností nižších účinných dávek. Prokázali jsme, že MitoVES je vysoce efektivní protirakovinná látka, mnohonásobně účinnější než necílený α-TOS, a to in vitro i in vivo. Protirakovinné působení látky MitoVES je zajištěno jeho interakcí s komlexem II (CII) ve vazebném místě pro ubichinon (Qp), čímž dojde k narušení funkce CII. MitoVES zde způsobí přerušení toku elektronů a následnou zvýšenou produkci reaktivních forem kyslíku (ROS), které poté indukují apoptózu. K té dochází mitochondriální drahou, a to preferenčně zapojením proapoptotického proteinu Bak, který způsobí permeabilizaci vnější mitochondriální membrány. Z našich výsledků dále vyplývá, že pro apototickou funkci látky MitoVES je důležité jeho mitochondriální zacílení na základě vyššího mitochondriálního potenciálu (ΔΨ). Tato vlastnost zajišťuje, že MitoVES je selektivní pro rakovinné buňky, které mají vyšší ΔΨ než buňky...
|
|
|
Resenzitalizace leukemických a lymfomavých buněk k trailerem indukované apoptóze
Molinský, Jan ; Klener, Pavel (vedoucí práce) ; Hyršlová Vaculová, Alena (oponent) ; Vyoral, Daniel (oponent)
Apoptóza představuje přirozenou bariéru proti rozvoji nádorových onemocnění a rezistence nádorových buněk k apoptóze je jednou ze základních vlastností získaných během tumorigeneze. Protože většina v současné době používaných cytostatik vyvolává zánik nádorových buněk aktivací vnitřní apoptotické dráhy, je porucha aktivace vnitřní apoptotické dráhy spojena se selháním terapie. Cílená aktivace zevní apoptotické dráhy umožňuje indukci apoptózy i u nádorových buněk rezistentních k cytostatikům. TRAIL je cytokin patřící do rodiny TNFα, který specificky indukuje zevní apoptotickou dráhu v nádorových buňkách a je netoxický vůči normálním buňkám. Vzhledem k těmto vlastnostem představuje TRAIL slibnou protinádorovou látku. Velká část primárních nádorů je však vůči TRAILu rezistentní. Ve snaze o překonání rezistence nádorových buněk na TRAIL byla identifikována celá řada látek, které zvyšují citlivost nádorových buněk na TRAIL. Předchozí studie ukazují, že roskovitin, inhibitor cyklin-dependentních kináz, zvyšuje citlivost solidních nádorů na TRAIL. V této práci jsme studovali citlivost různých hematologických malignit k TRAILem indukované apoptóze. Následně jsme zjišťovali schopnost roskovitinu zvýšit citlivost leukemických a lymfomových buněk na TRAIL in vitro a in vivo na myším modelu lidského lymfomu. Nakonec...
|
host ::
RSS.