|
|
Signalling pathways in pancreatic cancer and its treatment by targeting of mitochondria
Ezrová, Zuzana ; Neužil, Jiří (vedoucí práce) ; Masařík, Michal (oponent) ; Divoký, Vladimír (oponent)
Rakovina slinivky břišní je jednou z nejčastějších příčin úmrtí na rakovinu. Mezi hlavní aspekty vedoucí k nepříznivé prognóze tohoto onemocnění se zpravidla řadí pozdní diagnóza a odolnost vůči zavedeným terapeutikům. Pozdní diagnóza je způsobena především bezpříznakovými časnými fázemi vývoje nádoru. Léková rezistence je pak zapřičiněna různorodým složením nádoru, neobvykle rozsáhlým nádorovým mikroprostředím a přizpůsobivostí jednotlivých buněčných komponent na měnící se energetické podmínky. Předchozí výsledky v naší laboratoři prokázaly, že cílením bioaktivních molekul do mitochondrií se výrazně posiluje jejich akumulace v těchto organelách. Vzhledem k tomu, že podání metforminu je u pacientů s cukrovkou 2. typu léčených touto látkou spojováno se sníženým rizikem výskytu rakoviny slinivky břišní, upravili jsme strukturu metforminu tak, aby byla zvýšena jeho koncentrace v místě svého působení, tedy v mitochondriích. Tato práce ukazuje, že mitochondriálně cílený metformin, tzv. MitoMet, eliminuje buňky nádoru slinivky břišní v porovnání s mateřskou látkou ve více než 1000 krát nižší koncentraci. MitoMet potlačuje mitochondriální respiraci, aktivuje dráhu kinázy AMPK a způsobuje depolarizaci mitochondriálního membránového potenciálu v buňkách nádoru slinivky břišní v důsledku interakce s...
|
|
|
Molekulární mechanismy zabíjení buněk nádoru slinivky břišní
Ezrová, Zuzana ; Neužil, Jiří (vedoucí práce) ; Hyršlová Vaculová, Alena (oponent)
Jedním z nejobtížněji léčitelných typů nádorů je rakovina slinivky břišní, k jejíž léčbě jsou dosud užívané klasické terapie zcela nedostatečné. Přesto zatím nebyl zaznamenán žádný významný pokrok v zavedení nových terapeutických přístupů, a tak toto onemocnění zůstává jednou z nejčastějších příčin úmrtí na rakovinu. V současné době mnohé vědecké práce odkazují na potenciální využití metforminu, látky ze skupiny biguanidů nejčastěji užívané k léčbě diabetu druhého typu. Metformin snižuje dle retrospektivních studií riziko výskytu rakoviny pankreatu u diabetiků, a to pravděpodobně interakcí s komplexem I dýchacího řetězce. Laboratorní výzkumy ovšem evidují protinádorové účinky této látky až na hranici fyziologických koncentrací, jež jsou u pacientů jen velmi obtížně dosažitelné. Vzhledem k narůstajícímu množství důkazů nepostradatelnosti funkčních mitochondrií v iniciaci i rozvoji maligních novotvarů jsme proto ve spolupráci s dalšími výzkumnými institucemi modifikovali metformin tak, aby byla posílena jeho akumulace v mitochondriích. Očekávali jsme, že mitochondriálně cílený metformin, norMitoMet, se bude vyznačovat výrazně zvýšenou účinností v porovnání s mateřskou látkou. Tato práce je zaměřena na objasnění mechanismu působení obou látek na pankreatické rakovinné buňky in vitro za využití...
|
|
|
Genes participating in response to Leishmania major revealed by targeted mutation.
Ezrová, Zuzana ; Lipoldová, Marie (vedoucí práce) ; Krulová, Magdaléna (oponent)
Leishmania major je intracelulární parazit, kterému se v mnoha případech daří úspěšně množit a šířit se v těle hostitele. Děje se tak díky strategiím, pomocí nichž Leishmanie unikají složkám imunitního systému daného organismu a způsobují narušení regulačních drah, jež za fyziologických podmínek vedou k expresi genů zapojených v odpovědi na tohoto parazita a jeho úspěšné eliminaci. Cílená genová delece, takzvaný genetický knock-out, se může projevit změnou fenotypu a s ním spojenou změnou vnímavosti daného hostitelského organismu. Přestože takto detekované geny nemusí být v populaci polymorfní a nemusí tak být nutně zodpovědné za zhoršený rozvoj leishmaniózy u některých lidí, jejich studie a přehled, jehož zpracování je náplní této práce, mohou společně s metodami přímé genetiky pomoci určit biochemické dráhy a jejich prvky ovlivňující celkový projev onemocnění a mohou tak usnadnit výzkumy pro tvorbu léčiv či genovou terapii.
|
host ::
RSS.