|
|
Vliv potkaních enzymů na metabolismus tyrosinkinasových inhibitorů in vitro a in vivo
Škriabová, Simona ; Indra, Radek (vedoucí práce) ; Ptáčková, Renata (oponent)
Inhibitory tyrosinkinas jsou malé molekuly perorálně dostupných, dobře tolerovaných a celosvětově schválených léků pro léčbu několika typů nádorů. Mezi tyto léčiva patří vandetanib, cabozantinib a lenvatinib, které se využívají pro léčbu rakoviny štítné žlázy. Vandetanib a cabozantinib jsou léčiva schválená pro léčbu medulárního karcinomu štítné žlázy a lenvatinib je schválený pro léčbu diferencovaného karcinomu štítné žlázy. V předkládané diplomové práci byl studován in vitro a in vivo metabolismus vandetanibu, cabozantinibu a lenvatinibu. Pro studium in vitro metabolismu byly použité mikrosomy izolované z jater potkanů premedikovaných pregnenolonkarbonitrilem a pro studium in vivo metabolismu byly použity vzorky plasmy a moči potkanů premedikovaných jednotlivými tyrosinkinasovými inhibitory. Vzniklé metabolity byly analyzovány vysokoúčinní kapalinovou chromatografii a následně identifikovány pomocí metody hmotnostní spektrometrie. Při studiu in vitro metabolismu, kdy byly ke vzorkům přidané NADPH a kofaktory (kyselina glukuronová a glutathion) bylo zjištěno, že se u všech třech léčiv tvořilo nejvíce metabolitů při delší době inkubace a zároveň bylo zjištěno, že kyselina glukuronová a glutathion mohou ovlivňovat strukturu, vlastnosti a funkce enzymu CYP3A4. Během in vivo experimentu byly v této...
|
|
|
Vliv NADPH:cytochrom P450 reduktasy a cytochromu b5 na metabolismus vandetanibu cytochromem P450 3A5
Škriabová, Simona ; Indra, Radek (vedoucí práce) ; Mrízová, Iveta (oponent)
Léčba rakoviny je možná několika způsoby. Jedním z nich je chemoterapie, kdy se onkologickým pacientům podává cytostatikum nebo kombinace více druhů léčiv. Cílem této bakalářské práce bylo studium a rozšíření poznatků o metabolismu protinádorového léčiva vandetanibu. Vandetanib je tyrosinkinasový inhibitor, který se od roku 2012 používá v Evropě na léčbu symptomatické nebo progresívní medulární rakoviny štítné žlázy. V předkládané bakalářské práci byla studovaná kinetika oxidace vandetanibu cytochromy P450 3A5. Byla studovaná oxidace dvěma různými systémy, jako první byly použité rekombinantní cytochromy P450 3A5 exprimované v hmyzích buňkách transfekovaných Baculovirem (SupersomyTM ) a jako druhé byly použité lidské rekombinantní cytochromy P450 3A5 exprimované v buňkách E.coli (Bactosomy). Dále byl studován vliv NADPH:CYP reduktasy a cytochromu b5 na oxidaci vandetanibu tímto cytochromem. Oba systémy tvořili demethylovaný metabolit vandetanibu, N-desmethylvandetanib, který byl separovaný pomocí metody HPLC. Studium enzymové kinetiky oxidace vandetanibu katalyzované rekombinantními lidskými CYP3A5R, 3A5BR, 3A5BLR u Bactosomů signalizuje, že do aktivního místa enzymu se mohou vázat dvě molekuly vandetanibu, což vede k efektivnější oxidaci. Získané výsledky také naznačují, že na oxidaci vandetanibu...
|
host ::
RSS.