|
|
Ovlivnění pKa rozpoznávací části azaftalocyaninových sensorů
Čermáková, Veronika ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Veronika Čermáková Školitel: doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Ovlivnění pKa rozpoznávací části azaftalocyaninových senzorů Azaftalocyaniny (AzaPc) jsou makrocyklické sloučeniny obsahující rozsáhlý systém konjugovaných dvojných vazeb, který jim uděluje schopnost absorbovat světlo v červené oblasti spektra. Jsou charakterizovány intenzivní červenou fluorescencí jako jednou z možných cest deaktivace excitovaných stavů po absorpci fotonu. Fluorescence AzaPc substituovaných fenolickou skupinou na periferii může být vypnuta/zapnuta v závislosti na pH okolního prostředí a pKa fenolické skupiny. V zásaditém prostředí se molekula nachází ve formě fenolátu a podstupuje tzv. intramolekulární přenos náboje mezi fenolátem, který slouží jako donor, a elektrondeficitním makrocyklickým jádrem, které slouží jako akceptor. Výsledkem je zhášení fluorescence. Přepínání mezi ON/OFF stavy u fenol-substituovaných AzaPc je závislé na koncentraci protonů, a proto mohou být tyto látky využity k monitorování pH. Cílem této práce byla syntéza derivátů fenol-substituovaných AzaPc, jejichž pKa fenolické skupiny je modulováno vhodnou substitucí v ortho pozici. Syntéza začala přípravou...
|
|
|
Enzymové testy s vázanou cholinesterázou k charakterizaci léčiv Alzheimerovy choroby
Dulinová, Miriama ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutickej chémie a kontroly liečiv Vedúci práce: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Školiteľ špecialista: pplk. prof. RNDr. Miroslav Pohanka, Ph.D., DSc. Diplomant: Miriama Dulinová Názov diplomovej práce: Enzýmové testy s viazanou cholínesterázou k charakterizácií liečiv Alzheimerovej choroby. Alzheimerova choroba je progresívne a ireverzibilné neurodegeneratívne ochorenie mozgu, ktoré je celosvetovo spájané s najčastejšou príčinou demencie. Patofyziológia ochorenia nie je zatiaľ úplne pochopená. Liečba tohto ochorenia je zatiaľ symptomatická a je reprezentovaná inhibítormi acetylcholínesterázy. Inhibítory acetylcholínesteráz sú v súčasnosti prakticky jediné účinné látky, ktoré zmierňujú dôsledky Alzheimerovej choroby. V tejto práci sme sa venovali skúmaniu schopnosti inhibície už známych inhibítorov AChE (rivastigmín, donepezil, galantamín, takrín), u ktorých bola overená ich aktivita. Otestovali sme účinnosť inhibítorov s voľnou acetylcholínesterázou (referenčná metóda) a potom s imobilizovanou acetylcholínesterázou v čistej želatíne, ale aj s pridanými sieťovacími činidlami (glutaraldehyd, EDC). Pre náš experimentálny výskum sme využili spektrofotometrické stanovenie aktivít cholínesteráz, pomocou dobre známej Ellmanovej...
|
|
|
Sloučeniny kombinující fragment pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika II
Žák, Ondřej ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
SLOUČENINY KOMBINUJÍCÍ FRAGMENT PYRAZINAMIDU A P-AMINOSALICYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTITUBERKULOTIKA II ŽÁK ONDŘEJ Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova univerzita, Česká republika Byla připravena série nových sloučenin kombinujících pyrazinamid a kyselinu p-aminobenzoovou a testována in vitro na antimykobakteriální účinnost proti M. tuberculosis, M. avium, M. kansasii, M. aurum a M. smegmatis. Dříve připravená kyselina 4-(5-chlorpyrazin-2-karboxamido)-2-hydroxybenzoová (R1 = OH) vykazovala antimykobakteriální aktivitu proti M. tbc a in vitro nízkou cytotoxicitu na HepG2 buňkách. Para-aminosalicylová kyselina (PAS) má významné antituberkulotické vlastnosti založené na její podobnosti s kyselinou p-aminobenzoovou, čímž interferuje s metabolismusmem folátů v mykobakteriích. Abychom posoudili důležitost úlohy fragmentu PAS, navrhli jsme a připravili deriváty se substitucí na fenylovém kruhu (R1 ). Další modifikací struktury byla náhrada 5-Cl na pyrazinovém jádru za (alkyl)aminosubstituent (JZ-OZ), který byl úspěšnou modifikací v předchozích sériích . Konečné sloučeniny byly jednoznačně popsány pomocí bodu tání, elementární analýzou, IR spektroskopií a 1 H, 13 C NMR spektry. Obměnou fragmentu PAS, kdy jsme odebrali nebo nahradili...
|
|
|
Deriváty amidoximů jako syntetické intermediáty a potenciální léčiva
Hariková, Michaela ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Název diplomové práce: Deriváty amidoximů jako syntetické intermediáty a potenciální léčiva Student: Michaela Hariková Školitel: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. V teoretické části této diplomové práce jsou shrnuty biologické účinky N-hydroxykarbimidoylchloridů a aminoderivátů. Dále jsou popsány biologicky aktivní sloučeniny, které jsou syntetizovány z N-hydroxykarbimidoylchloridů, konkrétně sloučeniny obsahující isoxazol. V experimentální části jsou uvedeny použité postupy pro syntézy derivátů amidoximů. Výchozí sloučeniny pro syntézu N-hydroxykarbimidoylchloridů byly příslušné alkylované amidoximy, které byly dostupné na Katedře farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy nebo byly připraveny radikálovou alkylací pyrazinkarbonitrilu a následným převedením na amidoxim. Z N-hydroxykarbimidoylchloridu byl následně připraven aminoderivát. Všechny připravené sloučeniny byly charakterizovány teplotou tání, NMR a IČ spektry. Čistota látek byla zkontrolována pomocí TLC a elementární analýzy. Připravené deriváty byly podrobeny testování in vitro na jejich antibakteriální, antimykobakteriální a antifungální aktivitu.
|
|
|
Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky
Čečetková, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Martina Čečetková Vedoucí práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky Dokonce i ve 21. století představuje tuberkulóza stále vážné globální ohrožení. Patří mezi jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Nejvíce zatěžuje rozvojové země, ale celosvětově je touto nemocí nakažena až 1/3 obyvatelstva. Díky neefektivní terapii tuberkulózy v rozvojových zemích narůstá prevalence tuberkulózy, která již nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba vyvíjet nová léčiva, která budou účinná proti multirezistentní tuberkulóze a tak zabrání dalšímu šíření nemoci. Předlohou pro sérii sloučenin připravených v rámci této diplomové práce je 6- chlor-N-(4-(4-fluorfenyl)thiazol-2-yl)pyrazin-2-karboxamid, jehož struktura vychází z antituberkulotika 1. linie pyrazinamidu a fragmentu 4-arylthiazol-2-aminu, u kterého byla dříve popsána antimykobakteriální aktivita. Předlohová sloučenina vykazuje vysokou účinnost proti M. tuberculosis popsanou MIC = 0,78 µg/mL a nízkou cytotoxicitu. Cílem této práce bylo zjistit vliv substituce chloru v poloze 6 pyrazinového kruhu za alkylaminový zbytek. Jako potenciální cíl těchto sloučenin...
|
|
|
Compounds combining pyrazinamide and 4-aminobenzoic acid fragments as potential antituberculars
Žecová, Jana ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chémie a farmaceutické analýzy Riešiteľ: Jana Žecová Vedúci diplomovej práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Názov diplomovej práce: Zlúčeniny kombinujúce fragment pyrazínamidu a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálne antituberkulotiká Tuberkulóza je závažné infekčné ochorenie, ktoré po storočia sužuje ľudskú svetovú populáciu. Jej stále zastúpenie v rebríčku najsmrteľnejších ochorení, rovnako tak ako výskyt foriem rezistentných na terapiu, naďalej vyžaduje seriózny prístup k tejto problematike a nájdení nových terapeutických možností. V škále liečiv súčasné terapie TBC sa vyskytujú dve látky, PZA a PAS. Pyrazínamid je liečivo 1. línie, jeho derivátmi sa roky zaoberá výskum na Katedre farmaceutickej chémie a farmaceutickej analýzy. Štruktúrne podobná 4-aminobenzoovej kyseline, PAS je antituberkulotikom 2. línie, ktoré sa po rokoch znovu stáva aktuálnym v liečbe rezistentných foriem M. tbc. Táto diplomová práca sa zaoberá možnosťami využitia zlúčenín zložených z fragmentu PZA a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálnych antituberkulotík. Práca naďalej zhodnocuje vplyv fragmentu PAS v derivátoch pripravovaných s antimykobakteriálnym účelom. Teoretická časť práce popisuje súčasný svetový stav tuberkulózy, jej...
|
|
|
Amidoximy jako syntetické intermediáty a potenciální léčiva II.
Oravcová, Dominika ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Diplomová práce Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Student: Dominika Oravcová Školitel: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Název práce: Amidoximy jako syntetické intermediáty a potenciální léčiva II. Diplomová práce se zaměřuje na deriváty amidoximů, a to konkrétně jejich estery. Teoretická část popisuje biologickou aktivitu těchto esterů se zaměřením na jejich antibakteriální a antiprotozoální účinky. Experimentální část zahrnuje přípravu sedmi esterů substituovaných amidoximů. Výsledkem syntézy byly tři N'-acetoxypyrazin-2-karboximidamidy a čtyři N'-pivaloyloxypyrazin-2-karboximidamidy. Produkty připravené v rámci této práce nebyly dosud v žádné literatuře popsány. Všechny připravené estery byly definovány teplotou tání a spektry - IČ i NMR. Čistota látek byla potvrzena elementární analýzou. Zároveň byla taky testována biologická aktivita esterů, k ověření jejich antibakteriálních, antimykobakteriálních a antifungálních účinků. U čtyř derivátů byla zaznamenána střední inhibice růstu M. tuberculosis. Ostatní biologické testy neprokázaly další aktivitu.
|
|
|
Deriváty 5-alkylpyrazin-2-karboxylové kyseliny jako potenciální antiinfektiva
Halířová, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
DERIVÁTY 5-ALKYLPYRAZIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTIINFEKTIVA HALÍŘOVÁ MARTINA Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova Univerzita Již dřívější studie prokázaly, že deriváty 5-alkylamino-N-fenylpyrazin-2- karboxamidů s delším alkylovým řetězcem (C5-C8) v mikromolárních koncentracích inhibovaly růst M. tuberculosis H37Rv. Domníváme se, že dlouhý alkylaminový řetězec by mohl usnadnit průchod léčiva přes lipofilní buněčnou stěnu mykobakterie. Pro ověření této hypotézy jsme provedli izosterickou záměnu sekundární aminoskupiny postranního řetězce za methylenovou skupinu a připravili sérii derivátů 5-alkyl-N- fenylpyrazin-2-karboxamidů. Kyseliny 5-alkylpyrazin-2-karboxylové (5-Ak-POA) byly získány pomocí homolytické alkylace z pyrazin-2-karbonitrilu a příslušné alkanové kyseliny. Konečné deriváty byly připraveny CDI zprostředkovanou reakcí 5-Ak-POA s příslušným anilinem při laboratorní teplotě. U nových sloučenin byla stanovena teplota tání, elementární analýza, IČ a 1 H, 13 C NMR spektra. Poté byly testovány in vitro na antimykobakteriální aktivitu proti M. tuberculosis H37Rv a na několik dalších netuberkulózních kmenů. Několik sloučenin mělo hodnotu MIC v rozmezí 3.13-6.25 µg.ml-1 . Nejširší spektrum aktivity vykazovaly sloučeniny,...
|
|
|
Příprava a hodnocení některých vlastností nových látek na bázi kvartérních amoniových solí
Nechanická, Aneta ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Aneta Nechanická Konzultant: PharmDr. Jan Marek, Ph.D. Vedoucí: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Název diplomové práce: Příprava a hodnocení některých vlastností nových látek na bázi kvartérních amoniových solí Bylo připraveno pět řad látek typu kvartérních amoniových solí nukleofilní substitucí. Jako výchozí látky byly použity 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin, 1-(2-hydroxyethyl)piperidin a 1- (2- hydroxyethyl)imidazol, které reagovaly s C10-C18 bromalkylačním činidlem, v případě monokvartérních derivátů, a C8-C12 dibromalkylačním činidlem, v případě biskvartérních derivátů. Byla použita vždy činidla se sudým počtem uhlíků. Totožnost produktů byla ověřena pomocí nukleární magnetické resonance (NMR) a hmotnostní spektrometrie (HRMS). Kritická micelární koncentrace byla změřena konduktometricky. Byl potvrzen vztah mezi klesající hodnotou CMC a narůstající délkou alkylového řetězce.
|
|
|
Syntéza a biologické hodnocení nových takrin-tryptofanových derivátů
Jarošová, Michaela ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Michaela Jarošová Školitel: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. Název diplomové práce: Studium a biologické hodnocení nových takrin-tryptofanových derivátů Alzheimerova nemoc (AD) je chronické neurodegenerativní onemocnění s charakteristickými histopatologickými změnami mozku. Je nejčastější příčinou demence. V současnosti žije jen v Evropě asi 7.4 milionů lidí postižených touto chorobou. V souvislosti se stárnutím populace lze v následujících letech očekávat jejich nárůst. Za poškozením nervové tkáně stojí agregovaný β-amyloid (Aβ), který narušuje neurony tvorbou gliového lemu s následnými zánětlivými procesy. Hyperfosforylovaný τ-protein působí intracelulární poškození neuronů formováním tzv. neurofibrillary tangles (klubek). To vede k makroskopicky patrné atrofii mozku a úbytku neuronů. Současná farmakoterapie AD je založena na ovlivnění centrálního cholinergního systému. Za tímto účelem se využívají inhibitory acetylcholinesterasy (AChEIs) - rivastigmin, donepezil a galantamin. Pro terapii středně těžkých až těžkých stádií AD byl schválen antagonista N-methyl-D-aspartátových receptorů (NMDA) - memantin. Tato léčiva sice zmírňují...
|
host ::
RSS.