|
|
Substrátová specifita histondeacetylas
Ustinova, Kseniya ; Bařinka, Cyril (vedoucí práce) ; Bumba, Ladislav (oponent) ; Obšil, Tomáš (oponent)
Tubulin v buňce podléhá posttranslačním modifikacím, jež vytvářejí funkčně odlišné mikrotubuly a označují je pro specializované funkce. Jednou z takovýchto posttranslačních modifikací je acetylace Lys40 α-tubulinu, která je řízena aktivitou histondeacetylasy 6 (HDAC6). Acetylace Lys40 je charakteristickým znakem stabilních mikrotubulů. Chrání je před mechanickým stárnutím, ovlivňuje pohyblivost buněk, jakož i větvení axonů a stabilizaci dendritů. Tubulin vyniká jako nejvýznamnější fyziologický substrát pro HDAC6. HDAC6 je multidoménovým cytosolickým proteinem podílejícím se na nesčetných buněčných procesech a je slibným cílem léčby rakoviny a neurodegenerativních chorob. Pochopení mechanismů interakce HDAC6 s jeho substráty, zejména s tubulinem, může otevřít cestu pro vývoj nových léčebných strategií využívajících vysoce selektivní inhibitory HDAC6. V této práci jsme zkoumala molekulární podstatu jak HDAC6 rozpoznává tubulin. Naše detailní kinetická analýza ukazuje, že deacetylace volného tubulinu pomocí HDAC6 je 1500krát rychlejší než deacetylace mikrotubulů. Dále jsme ukázali, že na rozdíl od aminokyselin podílejících se na podélných a laterálních interakcích mezi tubulinovými dimery, aminokyseliny flexibilní smyčky obsahující Lys40 (s výjimkou míst P1 a P-1) příliš nepřispívají k rozpoznávání...
|
host ::
RSS.