|
|
Creation and analysis of in-house database of pyrazine derivatives with potential antimicrobial activity
Kebakuile, Legae Gomolemo Boemo ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
ABSTAKT V rané fázi návrhu a vývoje léčiv musí vědci překonat řadu výzev spojených s identifikací potenciálních sloučenin s drug-like nebo lead-like vlastnostmi. To vedlo k potřebě vytvoření velkých souborů chemických dat, které pomohou zlepšit identifikaci farmakoforů a účinných sloučenin. Různé vědecké obory, zejména farmakologie, farmaceutická chemie a biochemie, začaly využívat počítačové vědy k vyhledávání potenciálních vůdčích struktur (leads) s větší specifičností, pokud jde o jejich bioaktivitu. Hlavním cílem této práce bylo vytvoření databáze obsahující sbírku derivátů pyrazinu syntetizovaných v minulosti na Farmaceutické fakultě Univerzity Karlovy v Hradci Králové se zaměřením na sloučeniny s potenciální antimykobakteriální (a dále antibakteriální a antifungální) aktivitou, a dále využití této databáze k výpočtu hodnot deskriptorů důležitých pro farmakokinetické vlastnosti a biologickou dostupnost. Tento projekt se snaží ukázat, jak mohou být určité molekulární deskriptory použity jako spolehlivá informace k určení pravděpodobnosti nebo možnosti vývoje lead-like nebo drug-like sloučeniny pomocí počítačového softwaru. Byla vytvořena interní databáze 623 sloučenin uložených ve formátu SMILES, která byla použita k určení kvantitativních vztahů mezi strukturou a aktivitou (QSAR) a k analýze toho, zda...
|
|
|
Delineating pain and fear engrams in the prefrontal cortex
Ludínová, Kristýna ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Herink, Josef (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Kristýna Ludínová Školitel: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Externí školitelé: Dr. Manfred Oswald, Prof. Dr. Rohini Kuner Název diplomové práce: Vymezení bolesti a paměťových stop strachu v prefrontální kůře Bolest je komplexní proces zahrnující aktivaci různých mozkových center. Dle dostupných výsledků ze zobrazovacích metod na lidech a hlodavcích, mediální prefrontální kůra , patří mezi oblast, která je konstitutivně aktivovaná během bolesti. Mediální prefrontální kůra zpracovává funkčně rozdílné procesy jako bolest, emoce, rozhodování, pozornost, avšak její přesná role a souvislost ve vnímání bolesti a jiných procesech není známa. Naším cílem bylo vymezení, jak se strach (emoce) a bolest manifestují na buněčné úrovni. S použitím značení závislého na aktivitě jsme testovali, zda jsou soubory buněk v mediální prefrontální kůře aktivované bolestí odlišné od souborů buněk aktivovaných strachem. Zkoumali jsme potenciální využití DREADDs (konstruované receptory výhradně aktivované konstruovaným aktivátorem) pro testovaní funkční role prefrontální kůry v bolesti a ve strachu. Naše výsledky umožňují orientačně nahlédnout na to, jak je prefrontální kůra aktivovaná v bolesti a ve strachu a...
|
|
|
Ovlivnění pKa rozpoznávací části azaftalocyaninových sensorů
Čermáková, Veronika ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Veronika Čermáková Školitel: doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Ovlivnění pKa rozpoznávací části azaftalocyaninových senzorů Azaftalocyaniny (AzaPc) jsou makrocyklické sloučeniny obsahující rozsáhlý systém konjugovaných dvojných vazeb, který jim uděluje schopnost absorbovat světlo v červené oblasti spektra. Jsou charakterizovány intenzivní červenou fluorescencí jako jednou z možných cest deaktivace excitovaných stavů po absorpci fotonu. Fluorescence AzaPc substituovaných fenolickou skupinou na periferii může být vypnuta/zapnuta v závislosti na pH okolního prostředí a pKa fenolické skupiny. V zásaditém prostředí se molekula nachází ve formě fenolátu a podstupuje tzv. intramolekulární přenos náboje mezi fenolátem, který slouží jako donor, a elektrondeficitním makrocyklickým jádrem, které slouží jako akceptor. Výsledkem je zhášení fluorescence. Přepínání mezi ON/OFF stavy u fenol-substituovaných AzaPc je závislé na koncentraci protonů, a proto mohou být tyto látky využity k monitorování pH. Cílem této práce byla syntéza derivátů fenol-substituovaných AzaPc, jejichž pKa fenolické skupiny je modulováno vhodnou substitucí v ortho pozici. Syntéza začala přípravou...
|
|
|
Enzymové testy s vázanou cholinesterázou k charakterizaci léčiv Alzheimerovy choroby
Dulinová, Miriama ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutickej chémie a kontroly liečiv Vedúci práce: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Školiteľ špecialista: pplk. prof. RNDr. Miroslav Pohanka, Ph.D., DSc. Diplomant: Miriama Dulinová Názov diplomovej práce: Enzýmové testy s viazanou cholínesterázou k charakterizácií liečiv Alzheimerovej choroby. Alzheimerova choroba je progresívne a ireverzibilné neurodegeneratívne ochorenie mozgu, ktoré je celosvetovo spájané s najčastejšou príčinou demencie. Patofyziológia ochorenia nie je zatiaľ úplne pochopená. Liečba tohto ochorenia je zatiaľ symptomatická a je reprezentovaná inhibítormi acetylcholínesterázy. Inhibítory acetylcholínesteráz sú v súčasnosti prakticky jediné účinné látky, ktoré zmierňujú dôsledky Alzheimerovej choroby. V tejto práci sme sa venovali skúmaniu schopnosti inhibície už známych inhibítorov AChE (rivastigmín, donepezil, galantamín, takrín), u ktorých bola overená ich aktivita. Otestovali sme účinnosť inhibítorov s voľnou acetylcholínesterázou (referenčná metóda) a potom s imobilizovanou acetylcholínesterázou v čistej želatíne, ale aj s pridanými sieťovacími činidlami (glutaraldehyd, EDC). Pre náš experimentálny výskum sme využili spektrofotometrické stanovenie aktivít cholínesteráz, pomocou dobre známej Ellmanovej...
|
|
|
Sloučeniny kombinující fragment pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika II
Žák, Ondřej ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
SLOUČENINY KOMBINUJÍCÍ FRAGMENT PYRAZINAMIDU A P-AMINOSALICYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTITUBERKULOTIKA II ŽÁK ONDŘEJ Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova univerzita, Česká republika Byla připravena série nových sloučenin kombinujících pyrazinamid a kyselinu p-aminobenzoovou a testována in vitro na antimykobakteriální účinnost proti M. tuberculosis, M. avium, M. kansasii, M. aurum a M. smegmatis. Dříve připravená kyselina 4-(5-chlorpyrazin-2-karboxamido)-2-hydroxybenzoová (R1 = OH) vykazovala antimykobakteriální aktivitu proti M. tbc a in vitro nízkou cytotoxicitu na HepG2 buňkách. Para-aminosalicylová kyselina (PAS) má významné antituberkulotické vlastnosti založené na její podobnosti s kyselinou p-aminobenzoovou, čímž interferuje s metabolismusmem folátů v mykobakteriích. Abychom posoudili důležitost úlohy fragmentu PAS, navrhli jsme a připravili deriváty se substitucí na fenylovém kruhu (R1 ). Další modifikací struktury byla náhrada 5-Cl na pyrazinovém jádru za (alkyl)aminosubstituent (JZ-OZ), který byl úspěšnou modifikací v předchozích sériích . Konečné sloučeniny byly jednoznačně popsány pomocí bodu tání, elementární analýzou, IR spektroskopií a 1 H, 13 C NMR spektry. Obměnou fragmentu PAS, kdy jsme odebrali nebo nahradili...
|
|
|
Deriváty amidoximů jako syntetické intermediáty a potenciální léčiva
Hariková, Michaela ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Název diplomové práce: Deriváty amidoximů jako syntetické intermediáty a potenciální léčiva Student: Michaela Hariková Školitel: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. V teoretické části této diplomové práce jsou shrnuty biologické účinky N-hydroxykarbimidoylchloridů a aminoderivátů. Dále jsou popsány biologicky aktivní sloučeniny, které jsou syntetizovány z N-hydroxykarbimidoylchloridů, konkrétně sloučeniny obsahující isoxazol. V experimentální části jsou uvedeny použité postupy pro syntézy derivátů amidoximů. Výchozí sloučeniny pro syntézu N-hydroxykarbimidoylchloridů byly příslušné alkylované amidoximy, které byly dostupné na Katedře farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy nebo byly připraveny radikálovou alkylací pyrazinkarbonitrilu a následným převedením na amidoxim. Z N-hydroxykarbimidoylchloridu byl následně připraven aminoderivát. Všechny připravené sloučeniny byly charakterizovány teplotou tání, NMR a IČ spektry. Čistota látek byla zkontrolována pomocí TLC a elementární analýzy. Připravené deriváty byly podrobeny testování in vitro na jejich antibakteriální, antimykobakteriální a antifungální aktivitu.
|
|
|
Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky
Čečetková, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Martina Čečetková Vedoucí práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky Dokonce i ve 21. století představuje tuberkulóza stále vážné globální ohrožení. Patří mezi jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Nejvíce zatěžuje rozvojové země, ale celosvětově je touto nemocí nakažena až 1/3 obyvatelstva. Díky neefektivní terapii tuberkulózy v rozvojových zemích narůstá prevalence tuberkulózy, která již nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba vyvíjet nová léčiva, která budou účinná proti multirezistentní tuberkulóze a tak zabrání dalšímu šíření nemoci. Předlohou pro sérii sloučenin připravených v rámci této diplomové práce je 6- chlor-N-(4-(4-fluorfenyl)thiazol-2-yl)pyrazin-2-karboxamid, jehož struktura vychází z antituberkulotika 1. linie pyrazinamidu a fragmentu 4-arylthiazol-2-aminu, u kterého byla dříve popsána antimykobakteriální aktivita. Předlohová sloučenina vykazuje vysokou účinnost proti M. tuberculosis popsanou MIC = 0,78 µg/mL a nízkou cytotoxicitu. Cílem této práce bylo zjistit vliv substituce chloru v poloze 6 pyrazinového kruhu za alkylaminový zbytek. Jako potenciální cíl těchto sloučenin...
|
|
|
Compounds combining pyrazinamide and 4-aminobenzoic acid fragments as potential antituberculars
Žecová, Jana ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chémie a farmaceutické analýzy Riešiteľ: Jana Žecová Vedúci diplomovej práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Názov diplomovej práce: Zlúčeniny kombinujúce fragment pyrazínamidu a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálne antituberkulotiká Tuberkulóza je závažné infekčné ochorenie, ktoré po storočia sužuje ľudskú svetovú populáciu. Jej stále zastúpenie v rebríčku najsmrteľnejších ochorení, rovnako tak ako výskyt foriem rezistentných na terapiu, naďalej vyžaduje seriózny prístup k tejto problematike a nájdení nových terapeutických možností. V škále liečiv súčasné terapie TBC sa vyskytujú dve látky, PZA a PAS. Pyrazínamid je liečivo 1. línie, jeho derivátmi sa roky zaoberá výskum na Katedre farmaceutickej chémie a farmaceutickej analýzy. Štruktúrne podobná 4-aminobenzoovej kyseline, PAS je antituberkulotikom 2. línie, ktoré sa po rokoch znovu stáva aktuálnym v liečbe rezistentných foriem M. tbc. Táto diplomová práca sa zaoberá možnosťami využitia zlúčenín zložených z fragmentu PZA a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálnych antituberkulotík. Práca naďalej zhodnocuje vplyv fragmentu PAS v derivátoch pripravovaných s antimykobakteriálnym účelom. Teoretická časť práce popisuje súčasný svetový stav tuberkulózy, jej...
|
|
|
Amidoximy jako syntetické intermediáty a potenciální léčiva II.
Oravcová, Dominika ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Diplomová práce Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Student: Dominika Oravcová Školitel: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Název práce: Amidoximy jako syntetické intermediáty a potenciální léčiva II. Diplomová práce se zaměřuje na deriváty amidoximů, a to konkrétně jejich estery. Teoretická část popisuje biologickou aktivitu těchto esterů se zaměřením na jejich antibakteriální a antiprotozoální účinky. Experimentální část zahrnuje přípravu sedmi esterů substituovaných amidoximů. Výsledkem syntézy byly tři N'-acetoxypyrazin-2-karboximidamidy a čtyři N'-pivaloyloxypyrazin-2-karboximidamidy. Produkty připravené v rámci této práce nebyly dosud v žádné literatuře popsány. Všechny připravené estery byly definovány teplotou tání a spektry - IČ i NMR. Čistota látek byla potvrzena elementární analýzou. Zároveň byla taky testována biologická aktivita esterů, k ověření jejich antibakteriálních, antimykobakteriálních a antifungálních účinků. U čtyř derivátů byla zaznamenána střední inhibice růstu M. tuberculosis. Ostatní biologické testy neprokázaly další aktivitu.
|
|
|
Deriváty 5-alkylpyrazin-2-karboxylové kyseliny jako potenciální antiinfektiva
Halířová, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
DERIVÁTY 5-ALKYLPYRAZIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTIINFEKTIVA HALÍŘOVÁ MARTINA Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova Univerzita Již dřívější studie prokázaly, že deriváty 5-alkylamino-N-fenylpyrazin-2- karboxamidů s delším alkylovým řetězcem (C5-C8) v mikromolárních koncentracích inhibovaly růst M. tuberculosis H37Rv. Domníváme se, že dlouhý alkylaminový řetězec by mohl usnadnit průchod léčiva přes lipofilní buněčnou stěnu mykobakterie. Pro ověření této hypotézy jsme provedli izosterickou záměnu sekundární aminoskupiny postranního řetězce za methylenovou skupinu a připravili sérii derivátů 5-alkyl-N- fenylpyrazin-2-karboxamidů. Kyseliny 5-alkylpyrazin-2-karboxylové (5-Ak-POA) byly získány pomocí homolytické alkylace z pyrazin-2-karbonitrilu a příslušné alkanové kyseliny. Konečné deriváty byly připraveny CDI zprostředkovanou reakcí 5-Ak-POA s příslušným anilinem při laboratorní teplotě. U nových sloučenin byla stanovena teplota tání, elementární analýza, IČ a 1 H, 13 C NMR spektra. Poté byly testovány in vitro na antimykobakteriální aktivitu proti M. tuberculosis H37Rv a na několik dalších netuberkulózních kmenů. Několik sloučenin mělo hodnotu MIC v rozmezí 3.13-6.25 µg.ml-1 . Nejširší spektrum aktivity vykazovaly sloučeniny,...
|
host ::
RSS.