|
|
Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky
Martinková, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Martina Čečetková Vedoucí práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky Dokonce i ve 21. století představuje tuberkulóza stále vážné globální ohrožení. Patří mezi jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Nejvíce zatěžuje rozvojové země, ale celosvětově je touto nemocí nakažena až 1/3 obyvatelstva. Díky neefektivní terapii tuberkulózy v rozvojových zemích narůstá prevalence tuberkulózy, která již nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba vyvíjet nová léčiva, která budou účinná proti multirezistentní tuberkulóze a tak zabrání dalšímu šíření nemoci. Předlohou pro sérii sloučenin připravených v rámci této diplomové práce je 6- chlor-N-(4-(4-fluorfenyl)thiazol-2-yl)pyrazin-2-karboxamid, jehož struktura vychází z antituberkulotika 1. linie pyrazinamidu a fragmentu 4-arylthiazol-2-aminu, u kterého byla dříve popsána antimykobakteriální aktivita. Předlohová sloučenina vykazuje vysokou účinnost proti M. tuberculosis popsanou MIC = 0,78 µg/mL a nízkou cytotoxicitu. Cílem této práce bylo zjistit vliv substituce chloru v poloze 6 pyrazinového kruhu za alkylaminový zbytek. Jako potenciální cíl těchto sloučenin...
|
|
|
Syntéza a hodnocení N-pyridylbenzamidů jako potenciálních antimikrobních sloučenin
Suchánková, Eliška ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Nováková, Veronika (oponent)
SYNTÉZA A HODNOCENÍ N-PYRIDYLBENZAMIDŮ JAKO POTENCIÁLNÍCH ANTIMIKROBNÍCH SLOUČENIN Eliška Suchánková Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova, Česká republika Deriváty N-pyridylbenzamidu byly navrženy a připraveny pro in vitro testování jejich antimykobakteriální aktivity proti Mycobacterium tuberculosis H37Ra, M. smegmatis, M. aurum a in vitro cytotoxicity u HepG2 buněčné linie. Tyto sloučeniny jsou pyridinová analoga dříve připravených N-pyrazinylbenzamidů, které vykazovaly významnou in vitro antimykobakteriální aktivitu. Látky byly syntetizovány acylací aminopyridinu nebo chlorpyridin-2-aminu vybranými benzoylchloridy. Finální sloučeniny byly popsány pomocí elementární analýzy, teplot tání, 1 H a 13 C spektry a IČ spektroskopií. Obecně, připravené sloučeniny vykazují nižší antimykobakteriální aktivitu než dříve hodnocené N-pyrazinylbenzamidy. Nicméně jsou případy, ve kterých byly deriváty pyridinu v porovnání s pyrazinovými deriváty účinnější; především proti M. smegmatis. Nejlepší aktivita byla prokázána u derivátů odvozených od 2-amino-6-chlorpyridinu a substituovaných benzoylchloridů, což odpovídá i vyšší lipofilitě těchto látek; konkrétně nejúčinnější je N-(6- chlorpyridin-2-yl)-4-methylbenzamid (JZ-EV 14) s MIC 15,625...
|
|
|
Návrh, syntéza a hodnocení derivátů pyrazinamidu jako potenciálních antimikrobních sloučenin II
Kučerová, Lucie ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Lucie Kučerová Školitel: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Martin Juhás Název diplomové práce: Návrh, syntéza a hodnocení derivátů pyrazinamidu jako potenciálních antimikrobních sloučenin II Tuberkulóza je infekční onemocnění způsobené Mycobacterium tuberculosis komplex a v současné době patří k nejčastější příčině úmrtí na infekční chorobu. Léčba tuberkulózy je dlouhodobá, kombinovaná a kontrolovaná, aby se zabránilo vzniku rezistence. Právě rezistence je u tuberkulózy velmi závažná, a proto se léčba provádí vždy s více antituberkulotiky zároveň. Hledání nových léčiv a vylepšování těch stávajících je tak stálou součástí výzkumu. V teoretické části jsem se snažila shrnout informace o tuberkulóze, jejím původci, diagnostice, možné prevenci a strategii léčby. Popsala jsem nejčastěji používaná antituberkulotika, především pak antituberkulotikum 1. linie - pyrazinamid, ze kterého dále vycházejí deriváty syntetizované v mojí práci. V experimentální části jsem popsala postupy a reakce při syntéze nových látek, které vznikly spojením pyrazinamidu s různými aminokyselinami. V této práci se zabývám 23 připravenými deriváty. U těchto látek bylo provedeno měření teploty...
|
|
|
Návrh, syntéza a biologické hodnocení 2,3-disubstituovaných pyrazinů
Kerda, Marek ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, PhD. Řešitel: Marek Kerda Název diplomové práci: Návrh, syntéza a biologické hodnocení 2,3-disubstituovaných pyrazinů Tato práce se zabývá problematikou tuberkulózy. V teoretické části jsou shrnuty základní vědomosti a poznatky o onemocnění, současná epidemiologie a léčiva, která se při její léčbě využívají. Popsány jsou i látky, které jsou momentálně v různých fázích klinických testů a mohly by se v budoucnu na léčbu tuberkulózy používat. Vyhledané informace byly využity z dostupných učebních textů a v odborných publikacích na webech PubMed a Web of Science. Jsou zde také shrnuty základní metody počítačového designu nových léčiv. V rámci praktické části práce byla věnována pozornost objevu nového inhibitoru lidské prolyl- tRNA synthetasy, který je strukturně odvozený od antituberkulotika pyrazinamidu. Byla vytvořena in silico virtuální knihovna nových potenciálních ligandů odvozených od pyrazinamidu. Následný molekulární docking do struktur lidské prolyl-tRNA synthetasy (pdb: 5VAD), do bakteriální verze enzymu (pdb: 2J3M) a vyhodnocení proběhly v programu Molecular Operating Environment (Chemical Computing Group, Canada). Z výsledků byly předurčeny některé ze základních rysů struktury s...
|
|
|
Derivatives of quinoxaline-2-carboxylic acid as potential antimicrobial compounds
Bouz, Sarah ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Nováková, Veronika (oponent)
(CZECH) Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Sarah Basem Bouz Školitel: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty chinoxalin-2-karboxylové kyseliny jako potenciální antimikrobní látky I přes dostupnost prověřených léčebných režimů zůstává tuberkulóza nejčastější příčinou úmrtí mezi infekčními nemocemi. Jednou z příčin selhání snah o eradikaci této nemoci je léková rezistence. Tato skutečnost zvyšuje celosvětové úsilí ve vývoji nových antituberkulotik. V rámci našeho dlouhodobého výzkumu derivátů pyrazinu jsme připravili sérii N-substituovaných chinoxalin-2-karboxamidů, viz obr. níže. Chinoxalin-2-karboxylová kyselina byla aktivována působením oxalyl chloridu a posléze reagovala s různými aniliny či benzylaminy za přítomnosti pyridinu za míchání při laboratorní teplotě přes noc. Získané surové produkty byly dále čištěny pomocí flash chromatografie. Finální produkty byly hodnoceny na in vitro antimikrobiální aktivitu vůči šesti mykobakteriálním kmenům, osmi kmenům hub, čtyřem gram-pozitivním a čtyřem gram-negativním bakteriálním kmenům klinického významu. Nejslibnějších výsledků a nejširšího spektra antimykobakteriálního účinku (MICMtbH37Ra = 3,91 μg/mL, MICMtbH37Rv = 50 μg/mL, MICM. kansasii = 50...
|
|
|
Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky
Martinková, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Martina Čečetková Vedoucí práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky Dokonce i ve 21. století představuje tuberkulóza stále vážné globální ohrožení. Patří mezi jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Nejvíce zatěžuje rozvojové země, ale celosvětově je touto nemocí nakažena až 1/3 obyvatelstva. Díky neefektivní terapii tuberkulózy v rozvojových zemích narůstá prevalence tuberkulózy, která již nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba vyvíjet nová léčiva, která budou účinná proti multirezistentní tuberkulóze a tak zabrání dalšímu šíření nemoci. Předlohou pro sérii sloučenin připravených v rámci této diplomové práce je 6- chlor-N-(4-(4-fluorfenyl)thiazol-2-yl)pyrazin-2-karboxamid, jehož struktura vychází z antituberkulotika 1. linie pyrazinamidu a fragmentu 4-arylthiazol-2-aminu, u kterého byla dříve popsána antimykobakteriální aktivita. Předlohová sloučenina vykazuje vysokou účinnost proti M. tuberculosis popsanou MIC = 0,78 µg/mL a nízkou cytotoxicitu. Cílem této práce bylo zjistit vliv substituce chloru v poloze 6 pyrazinového kruhu za alkylaminový zbytek. Jako potenciální cíl těchto sloučenin...
|
|
|
Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky
Čečetková, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Martina Čečetková Vedoucí práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky Dokonce i ve 21. století představuje tuberkulóza stále vážné globální ohrožení. Patří mezi jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Nejvíce zatěžuje rozvojové země, ale celosvětově je touto nemocí nakažena až 1/3 obyvatelstva. Díky neefektivní terapii tuberkulózy v rozvojových zemích narůstá prevalence tuberkulózy, která již nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba vyvíjet nová léčiva, která budou účinná proti multirezistentní tuberkulóze a tak zabrání dalšímu šíření nemoci. Předlohou pro sérii sloučenin připravených v rámci této diplomové práce je 6- chlor-N-(4-(4-fluorfenyl)thiazol-2-yl)pyrazin-2-karboxamid, jehož struktura vychází z antituberkulotika 1. linie pyrazinamidu a fragmentu 4-arylthiazol-2-aminu, u kterého byla dříve popsána antimykobakteriální aktivita. Předlohová sloučenina vykazuje vysokou účinnost proti M. tuberculosis popsanou MIC = 0,78 µg/mL a nízkou cytotoxicitu. Cílem této práce bylo zjistit vliv substituce chloru v poloze 6 pyrazinového kruhu za alkylaminový zbytek. Jako potenciální cíl těchto sloučenin...
|
|
|
Deriváty 5-alkylpyrazin-2-karboxylové kyseliny jako potenciální antiinfektiva
Halířová, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
DERIVÁTY 5-ALKYLPYRAZIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTIINFEKTIVA HALÍŘOVÁ MARTINA Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova Univerzita Již dřívější studie prokázaly, že deriváty 5-alkylamino-N-fenylpyrazin-2- karboxamidů s delším alkylovým řetězcem (C5-C8) v mikromolárních koncentracích inhibovaly růst M. tuberculosis H37Rv. Domníváme se, že dlouhý alkylaminový řetězec by mohl usnadnit průchod léčiva přes lipofilní buněčnou stěnu mykobakterie. Pro ověření této hypotézy jsme provedli izosterickou záměnu sekundární aminoskupiny postranního řetězce za methylenovou skupinu a připravili sérii derivátů 5-alkyl-N- fenylpyrazin-2-karboxamidů. Kyseliny 5-alkylpyrazin-2-karboxylové (5-Ak-POA) byly získány pomocí homolytické alkylace z pyrazin-2-karbonitrilu a příslušné alkanové kyseliny. Konečné deriváty byly připraveny CDI zprostředkovanou reakcí 5-Ak-POA s příslušným anilinem při laboratorní teplotě. U nových sloučenin byla stanovena teplota tání, elementární analýza, IČ a 1 H, 13 C NMR spektra. Poté byly testovány in vitro na antimykobakteriální aktivitu proti M. tuberculosis H37Rv a na několik dalších netuberkulózních kmenů. Několik sloučenin mělo hodnotu MIC v rozmezí 3.13-6.25 µg.ml-1 . Nejširší spektrum aktivity vykazovaly sloučeniny,...
|
|
|
Interakce kovových nanočástic s mikroorganismy
Bubáková, Eliška ; Beranová, Jana (vedoucí práce) ; Zikánová, Blanka (oponent)
Tématem této bakalářské práce jsou kovové nanočástice a jejich antibakteriální účinky. Nanotechnologiím byla v posledních letech věnována velká pozornost jak v odborných kruzích, tak v médiích. Některé kovové nanočástice vykazují prokazatelné antibakteriální účinky. V současné době, kdy narůstající rezistence patogenních bakterií k běžně užívaným antibiotickým látkám představuje závažný problém, by mohly být kovové nanočástice jedním z možných řešení. Interakce nanočástic s bakteriemi ale nebyly dosud detailně prostudovány a pochopeny. Je také zřejmé, že jejich působení je ovlivněno celou řadou fyzikální a biologických faktorů. Beze zbytku není prozkoumána ani jejich potenciální cytotoxicita pro eukaryotní organismy. Toto vše jsou důvody, proč má užití kovových nanočástic v praxi prozatím své limity. Tato práce shrnuje poznatky, které jsou o baktericidních účincích různých kovových nanočástic momentálně známé.
|
|
|
Antibakteriální účinky rostlinných olejů s obsahem mastných kyselin o střední délce řetězce
Laloučková, Klára ; Skřivanová, Eva (vedoucí práce) ; Rondevaldová, Johana (oponent)
Předložená diplomová práce se zabývá studiem antibakteriálních účinků rostlinných olejů s obsahem mastných kyselin o střední délce řetězce (MCFA). Minimální inhibiční koncentrace (MIC) osmi vybraných olejů byly stanoveny jako modus nejnižších zaznamenaných koncentrací olejů, které vedly k 80% úbytku růstu 13 kmenů patogenních a 6 komenzálních bakterií oproti kontrole. Testovány byly kokosový (Cocos nucifera), palmový (Elaeis guineensis), palmový červený (Elaeis guineensis), palmojádrový (Elaeis guineensis), Cuphea (C. lanceolata a C. ignea), babassu (Attalea speciosa, syn. Orbignya speciosa), tucuma (Astrocaryum vulgare) a muru-muru (Astrocaryum murumuru) olej. Jejich antibakteriální aktivita byla stanovena vůči bakteriím Bifidobacterium animalis, B. longum, Campylobacter jejuni, Clostridium perfringens, Enterococcus cecorum, Escherichia coli, Lactobacillus acidophilus, L. fermentum, Listeria monocytogenes, Salmonella enteritidis, S. infantis, S. typhimurium a Staphylococcus aureus. U všech olejů byly plynovou chromatografií identifikovány hodnoty koncentrací jednotlivých mastných kyselin v nich obsažených. MIC jednotlivých olejů byly stanoveny na základě mikrodilučního testu v 96-jamkové mikrotitrační destičce. Byla zjištěna nutnost štěpení vybraných olejů lipázou pro aktivaci jejich antibakteriálních účinků. Žádný z olejů nebyl účinným inhibitorem růstu gramnegativních bakterií ani po naštěpení. Palmový a palmový červený olej nebyl aktivní vůči žádnému z testovaných bakteriálních kmenů. Nejnižší stanovená MIC byla 0,14 mg/ml oleje tucuma vůči C. perfringens; ostatní oleje poté inhibovaly růst C. perfringens v koncentracích od 0,25 do 4,5 mg/ml. Kokosový, babassu, Cuphea, palmojádrový, muru-muru a tucuma olej inhiboval bakterie E. cecorum při koncentracích 1,12 - 4,5 mg/ml. Citlivost L. monocytogenes byla prokázána pouze u oleje ze semen rostliny Cuphea v koncentraci 1,12 mg/ml. MIC olejů inhibujících S. aureus nabývaly hodnot od 0,56 do 2,25 mg/ml a byly jimi kokosový, babassu, Cuphea, palmojádrový, muru-muru a tucuma olej. Příznivým efektem byla nezjištěná citlivost bakterií B. animalis, B. longum, L. acidophilus a L. fermentum vůči žádnému z testovaných olejů. Lze konstatovat, že rostlinné oleje s obsahem MCFA mají po naštěpení lipázou antibakteriální účinky vůči grampozitivním bakteriím, aniž by ovlivňovaly komenzální mikrobiotu trávicího traktu.
|
host ::
RSS.