|
Vazba fenylnorstatinového inhibitoru na proteázu HIV-1: geometrie, protonace a interakce kapes podřadných míst analyzované při atomovém rozlišení
Brynda, Jiří ; Řezáčová, Pavlína ; Fábry, Milan ; Hořejší, Magdalena ; Štouračová, Renata ; Sedláček, Juraj ; Souček, Milan ; Hradilek, Martin ; Lepšík, Martin ; Konvalinka, Jan
Byla určena rentgenová struktura komplexu proteázy HIV-1 (PR) s fenylnorstatinovým inhibitorem Z-Pns-Phe-Glu-Glu-NH(2) při rozlišení 1,03 A, nejvyšším rozlišení, které bylo doposud uvedeno pro kterýkoli komplex HIV PR. Tento inhibitor vykazuje subnanomolární hodnoty K(i) jak pro PR divokého typu, tak pro variantu představující jednu z nejběžnějších mutací spojenou s vývojem rezistence. Struktura obsahující fenylnorstatinovou část chirality (2R,3S) vykazuje jedinečný obraz vazby vodíkových můstků na dva katalytické aspartátové zbytky. Toto vysoké rozlišení umožňuje zjistit donorové a akceptorové vztahy těchto vodíkových můstků a určit proton sdílený oběma katalytickými zbytky. Je také navržen strukturální mechanismus nenarušené inhibice mutanty proteázy Val82Ala založený na energetických výpočtech a analýzách
|