|
|
Xanthone-boronic acids: An insight into the synthesis of borylated xanthone derivates
Houngbedji, Priam-Amedeo ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
CHARLES UNIVERSITY FACULTY OF PHARMACY IN HRADEC KRÁLOVÉ DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY AND PHARMACEUTICAL ANALYSIS DIPLOMA THESIS XANTHONE-BORONIC ACIDS: AN INSIGHT INTO THE SYNTHESIS OF BORYLATED XANTHONE DERIVATIVES Supervisor: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. HRADEC KRÁLOVÉ 2021 PRIAM-AMEDEO HOUNGBEDJI Abstract - Czech Vývoj léčiva bortezomibu 5 a jeho zásadní význam pro léčbu mnohočetného myelomu odstartoval zvýšený zájem o syntézu a biologické hodnocení derivátů boronových kyselin, především k jejich protirakovinným, protimikrobiálním, popř. dalším aktivitám. Zároveň jsou xanthony a jejich deriváty důkladně studovány pro potenciál v protirakovinné terapii, a pro jejich antimikrobiální, protizanětlivé, protivirové a antikonvulzivní účinky. Logickým spojením těchto dvou skutečností je orientace na syntézu boronových derivátů xanthonů. 3,6-Dihydroxyxanthon 10 byl zvolen jako prekurzor pro vývoj borylační procedury xanthonů, zejména pro svou snadnou syntézu a dostupnost. Z 10 byl snadno připraven 3,6- ditrifylxanthon 11. Syntézy 3,6-bis(pinakolatoboron)xanthonu 8 z 11 bylo dosáhnuto použitím bis(pinakolatodiboronu) B2pin2 jako borylačního činidla, za katalýzy Pd(dppf)Cl2 komplexem s přísadou dppf ligandu a v přítomnosti KOAc zásady. Alternativní cesta byla realizována záměnou B2pin2 za...
|
|
|
Vliv periferní substituce u aminoazaftalocyaninů na tvorbu J-dimerů
Machan, Radek ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Mgr. Radek Machan Školitel: prof. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Rigorózní práce: Vliv periferní substituce u aminoazaftalocyaninů na tvorbu J-dimerů Azaftalocyaniny (AzaPcs) jsou podskupinou sloučenin z rodiny ftalocyaninů, což jsou syntetické planární makromolekuly odvozené od přírodních porfyrinů. AzaPcs jsou dusíkaté analogy ftalocyaninů, kdy v molekule dochází k izosterní záměně benzenového jádra za dusíkatá heterocyklická jádra (pyrazin, pyridin či pyridazin). AzaPcs mají díky svému rozsáhlému systému konjugovaných dvojných vazeb zajímavé fotofyzikální vlastnosti, pro které jsou využívány např. jako průmyslová barviva, fotosenzitizéry používané ve fotodynamické terapii, fluorescenční senzory, zhášeče fluorescence aj. Oktakis(dialkylamino) substituované tetrapyrazinoporfyraziny (TPyzPzs), jenž patří do rodiny AzaPcs, lze použít jako účinné zhášeče fluorescence díky jejich relaxaci z excitovaného stavu pomocí intramolekulárního přenosu náboje (ICT - intramolecular charge transfer), což vede k nulové produkci vlastní fluorescence. Tato práce se zabývá přípravou a následným studiem vlastností symetrických TPyzPzs. Především je studována schopnost TPyzPzs tvořit agregáty...
|
|
|
Synthesis of a combinatorial compound library based on the double click reaction
Krutáková, Mária ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
(Slovak) Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutickej chémie a farmaceutickej analýzy Autor: Mária Krutáková Vedúci diplomovej práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Názov: Syntéza kombinatoriálnej knižnice zlúčenín pomocou dvojitej click reakcie Click chémia je významným nástrojom pri objavovaní liečiv. Je veľmi užitočná pri vytváraní knižníc zlúčenín prostredníctvom kombinatoriálnych metód. Meďou(I) katalyzovaná 1,2,3-triazolotvorná reakcia medzi azidmi a terminálnymi alkínmi sa stala zlatým štandardom click chémie vďaka vysokej účinnosti reakcie, miernym reakčným podmienkam, chemo- a regioselektivite. Zlúčeniny, obsahujúce triazol vo svojej štruktúre, vykazujú široké spektrum výhodných vlastností a môžu byť uplatnené ako potenciálne antibakteriálne, antivírové, protizápalové, protinádorové látky alebo ako antituberkulotiká. Táto práca bola zameraná na prípravu knižnice zlúčenín s využitím dvojitej click reakcie. Najskôr sme nasyntetizovali niekoľko zlúčenín s dvoma alkínovými skupinami ("alkínové jadrá") a rôznorodú skupinu azidov s jednoduchou štruktúrou. V nasledujúcom kroku reagoval jeden ekvivalent alkínového jadra s dvoma ekvivalentmi všetkých pripravených azidov. Reakcia medzi každým alkínovým jadrom a desiatimi azidmi mala výťažnosť 100 zlúčenín....
|
|
|
Návrh, syntéza a hodnocení derivátů pyridinu jako potenciálních antimikrobních sloučenin
Bachtíková, Andrea ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Demuth, Jiří (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Název diplomové práce: Návrh, syntéza a hodnocení derivátů pyridinu jako potenciálních antimikrobních sloučenin Řešitel: Andrea Bachtíková Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Martin Juhás I v dnešní době je tuberkulóza celosvětovým problémem. Dle WHO se jedná o 2. nejčastější příčinu úmrtí na infekční onemocnění, přičemž u klasických antituberkulotik, která jsou v terapii využívána už desítky let, je čím dál častěji zaznamenáván výskyt rezistence. Tyto skutečnosti jsou hlavními důvody, proč je potřeba věnovat se výzkumu nových potenciálních léčiv. V této diplomové práci je prezentován design, syntéza a hodnocení antimikrobních vlastností série substituovaných N-oxazolyl a N-thiazolylkarboxamidů různých pyridinkarboxylových kyselin. Finální sloučeniny byly charakterizovány 1 H a 13 C-NMR spektroskopií, IČ spektry, teplotou tání a HRMS (hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením). U získaných sloučenin byla testována aktivita in vitro proti M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis H37Ra a čtyřem dalším, klinické méně významným mykobakteriálním kmenům. Dále byla u sloučenin testována antibakteriální aktivita na čtyřech kmenech G+ a čtyřech kmenech G-...
|
|
|
Preparation of fluorescent phthalocyanines for labeling of oligonucleotide probes IV.
Mikula, Daniel ; Miletín, Miroslav (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát Daniel Mikula Školiteľ doc. PharmDr. Miroslav Miletín, Ph.D. Konzultantka Mgr. Michaela Kolářová Názov práce Príprava fluorescenčných ftalocyanínov pre značenie oligonukleotidových sond IV. Ftalocyaníny (Pcs) sú makrocyklické zlúčeniny s konjugovaným systémom násobných väzieb. Vďaka tomu majú zaujímavé fotofyzikálne a fotochemické vlastnosti, ktoré umožňujú ich praktické použitie vo farmácií a medicíne v oblasti diagnostiky alebo pri liečbe nádorových ochorení. Táto práca sa zaoberá prípravou axiálne disubstituovaných kremičitých komplexov ftalocyanínov (SiPcs) ktoré by mali vhodné vlastnosti pre následné použitie v značení oligonukleotidových sond. Teoretická časť je primárne venovaná metódam prípravy Pcs, od voľby prekurzorov, cez tvorbu makrocyklu a inzerciu centrálneho atómu, až po modifikácie výslednej molekuly, vrátane špecifík týkajúcich sa SiPcs. Taktiež sú tu popísané základné vlastnosti Pcs a miera vplyvu rôznych obmien molekuly na tieto vlastnosti. Spomenuté sú aj základné oblasti použitia Pcs. Experimentálna časť je zahájená pokusom o de novo syntézu SiPc. Na to naväzuje príprava rôznych typov prekurzorov, určených pre následnú substitúciu na SiPc do axiálnych...
|
|
|
Syntéza derivátů thiazolidin-2,4-dionu jako potenciálních léčiv III
Fontánová, Karolína ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Název diplomové práce: Syntéza derivátů thiazolidin-2,4-dionu jako potenciálních léčiv III Student: Karolína Fontánová Školitel: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Teoretická část je zaměřena na biologickou aktivitu derivátů thiazolidin-2,4-dionu (TZD), zejména na jejich antibakteriální (vč. antimykobakteriálních) a antifungální účinky. Z citované literatury vyplývá, že přítomnost aromaticky substituovaného thiazolidin-2,4- dionového jádra v molekule v mnoha případech podmiňuje antimikrobiální aktivitu. Deriváty TZD se zdají být vhodnými kandidáty pro vývoj nových léčiv. V rámci experimentální části bylo provedeno molekulární dokování série 5-(hetero)arylmethylidenthiazolidin-2,4-dionů včetně námi syntetizovaných látek do MurD ligasy E. coli. Dále bylo provedeno jedenáct syntéz 5-(hetero)arylmethylidenthiazolidin-2,4-dionů za využití Knoevenagelovy kondenzace TZD s (hetero)aromatickými aldehydy. Podařilo se syntetizovat deset produktů, které byly charakterizovány teplotami tání, NMR, IČ a MS spektry a jejich čistota byla ověřena provedením elementární analýzy. Získané látky byly testovány in vitro proti klinicky významným druhům hub a bakterií (včetně mykobakterií). Byla nalezena zajímavá...
|
|
|
Ovlivnění pKa rozpoznávací části azaftalocyaninových sensorů II.
Karlíková, Martina ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Martina Karlíková Školitel: prof. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Ovlivnění pKa rozpoznávací části azaftalocyaninových senzorů II. V návaznosti na předchozí činnost naší výzkumné skupiny byly v rámci této práce syntetizovány azaftalocyaniny (AzaPc) obsahující ve své rozpoznávací části jednu nebo dvě fenolické skupiny, díky kterým mohou fungovat jako fluorescenční senzory v závislosti na pH prostředí a pKa rozpoznávací části. To může být modifikováno různými substituenty. Syntéza AzaPc byla zahájena syntézou jejich prekurzorů. Výchozí látkou byl ve většině případů 4-hydroxyacetofenon, který byl dále vhodně modifikován elektrofilní substitucí. Produkty byly poté oxidovány na vicinální ketoaldehydy s použitím oxidu seleničitého a následně ihned kondenzovány s diaminomaleonitrilem na příslušný pyrazin-2,3-dikarbonitril. Všechny syntézy byly zakončeny cyklotetramerizační reakcí takto připraveného pyrazin-2,3-dikarbonitrilu s 5,6-bis(terc-butylsulfanyl) pyrazin-2,3-dikarbonitrilem za použití butanolátu hořečnatého jako iniciátoru. Takto bylo získáno šest rozdílných kongenerů, ze kterých byl sloupcovou chromatografií požadovaný kongener typu ABBB izolován. Část...
|
|
|
Tvorba virtuální knihovny syntetických látek pro praktické využití v molekulově modelovací studii
Vávrová, Jitka ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Jitka Vávrová Vedoucí práce: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Název práce: Tvorba virtuální knihovny syntetických látek pro praktické využití v molekulově modelovací studii Návrh a vývoj léčivé látky je proces vyžadující analýzu velkého množství dat. Vytvoření virtuální knihovny syntetických látek poskytuje přístup k primárním údajům ohledně struktury sloučenin, výsledků studií biologické aktivity a molekulovým deskriptorům nezbytným pro predikci podobnosti léčivým látkám. Chemické databáze nacházejí své uplatnění ve virtuálním screeningu, který představuje moderní strategii počítačem asistovaného návrhu léčiv (z angl. Computer Assisted Drug Design, CADD). Molekulové dokování je jednou z možných metod. Databáze byla vytvořena v programu Microsoft Excel a zahrnuje různé strukturní typy sloučenin, např. deriváty pyrazinu, rhodaninu, thiazolidin-2,4-dionu a 1,2,4-oxadiazolu, které byly připraveny v rámci výzkumné skupiny Návrh a vývoj nových antimikrobiálních léčiv. Molekuly jsou dostupné v řádkovém zápisu vhodném pro molekulové dokování. Pro ukázku konkrétního využití této databáze byla provedena molekulově modelovací studie v programu Molecular Operating Environment...
|
|
|
Synthesis of aerothionin analogs as potential antimycobacterial agents
Šimovičová, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutickej chémie a farmeceutickej analýzy Riešiteľ: Martina Šimovičová Vedúci diplomovej práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, PhD.; Adjunct Prof. Paula Kiuru, Ph.D Názov diplomovej práce: Syntéza analógov aerothionínu ako potenciálnych antimykobakteriálnych zlúčenín Kľúčové slová: antimykobakteriálny, tuberkulóza, syntéza, aerothionín, bromotyrozíny Liečivá súčasne používané na liečbu tuberkulózy sú výsledkom štúdií uskutočnených pred 50 alebo 60 rokmi. So stále narastajúcim problémom rezistencie baktérií na súčasne používané liečivá rastie i význam výskumu zaoberajúceho sa hľadaním nových antimykobakteriálne účinných látok. Morské prostredie má nepochybne obrovský potenciál pre objav nových vedúcich štruktúr pre vývoj antituberkulotických zlúčenín. Jednou z týchto vedúcich štruktúr je spirocyklická zlúčenina aerothionín (1), u ktorej bola zistená aktivita proti multirezistentným kmeňom Mycobacterium tuberculosis, spolu s troma netuberkulotickými mykobaktériami (Obrázok 1). Navyše, v posledných rokoch sa u viacerých spirocyklických zlúčenín zistilo, že pôsobia na M. tuberculosis, čo robí tento štruktúrny segment atraktívny pre antituberkulotický výskum. Obrázok 1: Aerothionín (1) a všeobecná štruktúra produktov. Nadväzujúc na tieto...
|
|
|
Syntéza a hodnocení N-pyridylbenzamidů jako potenciálních antimikrobních sloučenin
Suchánková, Eliška ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Nováková, Veronika (oponent)
SYNTÉZA A HODNOCENÍ N-PYRIDYLBENZAMIDŮ JAKO POTENCIÁLNÍCH ANTIMIKROBNÍCH SLOUČENIN Eliška Suchánková Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova, Česká republika Deriváty N-pyridylbenzamidu byly navrženy a připraveny pro in vitro testování jejich antimykobakteriální aktivity proti Mycobacterium tuberculosis H37Ra, M. smegmatis, M. aurum a in vitro cytotoxicity u HepG2 buněčné linie. Tyto sloučeniny jsou pyridinová analoga dříve připravených N-pyrazinylbenzamidů, které vykazovaly významnou in vitro antimykobakteriální aktivitu. Látky byly syntetizovány acylací aminopyridinu nebo chlorpyridin-2-aminu vybranými benzoylchloridy. Finální sloučeniny byly popsány pomocí elementární analýzy, teplot tání, 1 H a 13 C spektry a IČ spektroskopií. Obecně, připravené sloučeniny vykazují nižší antimykobakteriální aktivitu než dříve hodnocené N-pyrazinylbenzamidy. Nicméně jsou případy, ve kterých byly deriváty pyridinu v porovnání s pyrazinovými deriváty účinnější; především proti M. smegmatis. Nejlepší aktivita byla prokázána u derivátů odvozených od 2-amino-6-chlorpyridinu a substituovaných benzoylchloridů, což odpovídá i vyšší lipofilitě těchto látek; konkrétně nejúčinnější je N-(6- chlorpyridin-2-yl)-4-methylbenzamid (JZ-EV 14) s MIC 15,625...
|
host ::
RSS.