|
|
Funkční role HIF-1 signální dráhy v diabetické nefropatii
Nepomucká, Kateřina ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Jonáková, Věra (oponent)
Diabetická nefropatie (DN) je jednou z nejčastějších příčin terminálního selhání ledvin, rozvíjí se u více než 10% diabetiků. Hyperglykemie v tkáních vede k aktivaci alternativních drah metabolizmu glukosy (glykace, aktivace proteinkinasy C a polyolová dráha). Vlivem těchto biochemických odchylek dochází v tkáních k rozvoji hypoxie a ke zvyšování oxidačního stresu tvorbou reaktivních forem kyslíku (ROS). Odpověď buňky na hypoxii je řízena hypoxií-indukovaným faktorem 1 (HIF1), který se podílí na regulaci více než 800 genů. Cílové molekuly HIF1 dráhy se účastní celé řady fyziologických i patologických procesů, např. angiogeneze, energetického metabolizmu, regulace pH, apoptózy, migrace a proliferace. Vznik DN je spojen s patologickou remodelací tkáně procesem epiteliálně- mezenchymální tranzice (EMT) a rozvojem zánětu. Na regulaci klíčových molekul těchto patologických procesů se významně podílí také HIF1 transkripční faktor. V patologické remodelaci tkání reguluje expresi TGFβ1, CTGF, SOX9 a při rozvoji zánětu reguluje VEGFA a AngII. Přesto role HIF1 signalizace v rozvoji DN není dosud plně objasněna. Tato diplomová práce se zabývá hodnocením funkční role HIF1 signální dráhy při rozvoji DN s využitím heterozygotního mutanta s delecí Hif1α. Vlivem částečné delece Hif1α a působením diabetického...
|
|
|
Funkční role HIF-1 signální dráhy v diabetické nefropatii
Nepomucká, Kateřina ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Jonáková, Věra (oponent)
Diabetická nefropatie (DN) je jednou z nejčastějších příčin terminálního selhání ledvin, rozvíjí se u více než 10% diabetiků. Hyperglykemie v tkáních vede k aktivaci alternativních drah metabolizmu glukosy (glykace, aktivace proteinkinasy C a polyolová dráha). Vlivem těchto biochemických odchylek dochází v tkáních k rozvoji hypoxie a ke zvyšování oxidačního stresu tvorbou reaktivních forem kyslíku (ROS). Odpověď buňky na hypoxii je řízena hypoxií-indukovaným faktorem 1 (HIF1), který se podílí na regulaci více než 800 genů. Cílové molekuly HIF1 dráhy se účastní celé řady fyziologických i patologických procesů, např. angiogeneze, energetického metabolizmu, regulace pH, apoptózy, migrace a proliferace. Vznik DN je spojen s patologickou remodelací tkáně procesem epiteliálně- mezenchymální tranzice (EMT) a rozvojem zánětu. Na regulaci klíčových molekul těchto patologických procesů se významně podílí také HIF1 transkripční faktor. V patologické remodelaci tkání reguluje expresi TGFβ1, CTGF, SOX9 a při rozvoji zánětu reguluje VEGFA a AngII. Přesto role HIF1 signalizace v rozvoji DN není dosud plně objasněna. Tato diplomová práce se zabývá hodnocením funkční role HIF1 signální dráhy při rozvoji DN s využitím heterozygotního mutanta s delecí Hif1α. Vlivem částečné delece Hif1α a působením diabetického...
|
|
|
Změny genové exprese v diabetické nefropatii
Nepomucká, Kateřina ; Pavlínková, Gabriela (vedoucí práce) ; Černá, Věra (oponent)
Diabetická nefropatie (DN) vzniká důsledkem působení diabetu mellitu I. a II. typu a patří k nejčastějším mikrovaskulárním komplikacím diabetu. Diabetes mellitus představuje jednu z hlavních příčin konečného stádia onemocnění ledvin. Mikrovaskulární komplikace jsou také spojovány s hypoxií v tkáních a s aktivací HIF1 regulované metabolické dráhy. V této studii jsme předpokládáli, že v důsledku působení časného diabetu na ledvinovou tkáň se mění profil exprimovaných genů, a že tyto změny v genové expresi jsou pak klíčové při rozvoji diabetických mikrovaskulárních komplikací a DN. Ve studii byl použit myší model, v jehož jedné alele byl blokován gen pro transkripční faktor Hif1α, u kterého jsme předpokládali vliv na rozvoj DN. Provedli jsme srovnávací morfologické a molekulárně-genetické analýzy časného působení diabetu na tkáň ledvin. Při posouzení morfologických změn v diabetické ledvině mezi kontrolou ("wild type", wt) a heterozygotními Hif1α+/- mutanty jsme detekovali stejné prvotní patologické změny spojované s DN. Pro naše molekulární analýzy pomocí metody qRT-PCR jsme vybrali několik genů, které byly v předchozích studiích spojovány s patologickými procesy v ledvinách (Cxcr4, Glut1, MIP-1α, Nphs2, Spp1, Thbs1, TNFα, Vcam1). Identifikovali jsme statisticky signifikantní změny v expresi genů...
|
host ::
RSS.