|
| |
|
|
Syntéza ligandů pro farnesoidní X receptor
Kašpar, Miroslav ; Chodounská, Hana (vedoucí práce) ; Kasal, Alexander (oponent)
Farnesoidní X receptor se vyskytuje především v jaterních buňkách a je známo, že pomocí jeho aktivace se dají léčit onemocnění způsobující cirhózu jater, zejména nealkoholickou steatózu a primární biliární cirhózu. Obě tato onemocnění jsou rozšířená především ve vyspělých zemích a v dnešní době není dostupná účinná léčba. Tato práce byla zaměřena na syntézu nových analogů žlučových kyselin, které mohou vykazovat lepší agonistické vlastnosti než endogenní ligandy - žlučové kyseliny, a proto by mohly mít terapeutické využití. Struktura připravených látek byla navržena na základě podobnosti se známými ligandy a počítačového modelování. Jejich čistota a struktura byla prokázána použitím běžných analytických metod a jejich biologická aktivita byla stanovena na Farmaceutické fakultě UK v Hradci Králové. Klíčová slova: farnesoidní X receptor, FXR, žlučové kyseliny
|
|
| |
|
|
Syntéza steroidních fosforamidátů a studie jejich vlastností
Kouřilová, Kateřina ; Chodounská, Hana (vedoucí práce) ; Kasal, Alexander (oponent)
Signální dráhu nejdůležitějšího excitačního neurotransmiteru - kyseliny glutamové tvoří několik ovlivnitelných procesů. Mezi ně patří modulace N-methyl-D-aspartátových receptorů (NMDAR) endogenními ligandy, která může dočasně zlepšit paměť a kognitivní funkce. Pozitivní účinky endogenních nebo exogenních ligandů byly také demonstrovány na membránovém proteinu glutamátkarboxypeptidase II (GCPII). Cílem této práce byla příprava steroidních derivátů vhodných pro inhibici NMDAR i GCPII. Jako základ byly zvoleny androstanové stereoisomery bez substituentu na C17 uhlíku. Vliv sloučenin na NMDA receptor bude testován na kulturách lidských embryonálních ledvinových buněk (HEK293) transfekovaných NR1-1a/NR2B/GFP plasmidy podjednotek NMDA receptoru. Schopnost inhibovat GCPII bude testována na lidské GCPII s folyl-n-γ-L- glutamovou kyselinou jako substrátem.
|
|
|
Modification of Isoprenoids.
Eignerová, Barbara ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Kvíčala, Jan (oponent) ; Kasal, Alexander (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Přírodovědecká fakulta Katedra organické a jaderné chemie MODIFIKACE ISOPRENOIDŮ Autoreferát dizertační práce Mgr. Barbara Eignerová Praha 2010 Školitel: Prof. Martin Kotora Úvod Tato dizertační práce je zaměřena vývoj nové metodiky, která umožňuje zavedení perfluoralkylového řetězce do různých typů sloučenin. Syntéza perfluoralkylovaných sloučenin je, vzhledem k jejich zajímavým biologickým vlastnostem, stále častým cílem v organické chemii.1 V poslední době bylo vyvinuto mnoho různých metod, které připojení perfluoralkylového řetězce umožňují. Ke klasickým způsobům patří postupy založené na nukleofilních, elektrofilních či radikálových reakcích.2 Je zajímavé, že zatim bylo publikováno pouze několik málo příkladů perfluoralkylací katalyzovaných přechodnými kovy.3 Dále je třeba připomenout, že tyto metody navzdory mnoha aplikacím nejsou univerzální a že hledání nových je stále žádoucí. Jednou z metod přípravy perfluoralkylovaných sloučenin, jíž dosud nebyla věnována příliš velká pozornost, je cross-metathese alkenů katalyzovaná komplexy ruthenia. Touto reakcí by mělo být možné připravit interní, více substituovaný alken z libovolného terminálního alkenu a alkenu nesoucího perfluoralkylový řetězec. Vhodnou sloučeninu s perfluoralkylovým řetězcem by mohly představovat...
|
|
|
Panels of steroid receptor reporter cell lines for compound profiling and development of selective ligands for estrogen receptor alpha and beta
Sedlák, David ; Bartůněk, Petr (vedoucí práce) ; Anzenbacher, Pavel (oponent) ; Kasal, Alexander (oponent)
Obr 1. Porovnání odpovědí U2OS-ERα/3xERE (●), U2OS-ERαwt -LBD/9xGal4UAS (○) a U2OS- ERαG420C -LBD/9xGal4UAS ( ) z reportérových buněčných linií vystavených vzrůstající koncentraci vybraných látek. Agonistická odpověď reportérových buněčných linií v závislosti na E2 (A), DES (B) a PPT (C) je vyjádřena jako podíl naměřené luciferázové aktivity vyvolané testovanou látkou a luciferázovou aktivitou naměřenou maximální stimulací receptoru pomocí E2. V antagonistickém modu byly buňky inkubovány s různými koncentracemi ICI 182.780 (D), raloxifene hydrochloridu (E) and tamoxifen citrátu (F). Panel reportérových linií využívajících plnodélkových steroidních receptorů je zvláště vhodný pro detailní studium mechanizmů jakými látky dosahují biologických projevů vazbou na steroidní receptory. Tento systém totiž poskytuje biologicky více významnou informaci o aktivitě testované látky tím, že odráží například aktivitu jiných transkripčních faktorů, signálních drah, přítomnost různých kofaktorů v buňce atd. Užitečnost těchto buněčných linií jsme prokázali "screeningem" chemické knihovny obsahující 3700 látek a identifikací nových agonistů a antagonistů pro PR, MR a GR. Obr 3. Účinek E2 na růst myší mléčné žlázy u mladých myších samic. Prepubertálním mladým myším bylo po dobu 10 dnů podáváno subkutánně pouze olejové...
|
|
| |
|
| |
|
|
Příprava kvarterních amoniových solí triterpenoidů
Biedermann, David ; Šarek, Jan (vedoucí práce) ; Klinot, Jiří (oponent) ; Drašar, Pavel (oponent) ; Kasal, Alexander (oponent)
Conclusion CONCLUSION IN CZECH LANGUAGE Tato práce se zabýva|a přípravou kvarterních amoniových solítriterpenoidů lupanové, oleananové a ursanové řasy pro in vitro testování biologických aktivit: anti-HlV, antimikrobiální, protizánětlivé a cýotoxické aktivity. DosaŽené výsledky shmují následujícíbody: 1. Autor spolupracoval na pilotním projektu izo|ace betulinu (1a\ z cca 400 kg březové kůry. Dále byl dokončen výzkum vedlejšíchproduktů a optimalizace přípravy bromethyl-esteru triterpenických kyselin. 2. Byly synteÍizovány prekurzory pro příprar,u kvarterních amoniových esterů - bromethyl. estery 2a,3f,3i, 11b, 12b, 14a,15a, a chlorethyl-ester 39. 3. Bylo připraveno celkem šest sériíčítajícíchtři kvarterní soli a jeden terciámí amin a to od kyseliny betulinové (1ó), oleanolové (1c), ursolové (1c)' oxokyseliny 3e,p|atanové kyseliny (11a) a dihydrobetulinové kyseliny (12a). Postupy přípravy jsou vhodnépro sýézyve většírnměřítku. Dále byly připraveny dalšíkvartemí sole derivátů triterpenoidů. 4. Byla připravena série derivátů oxokyseliny 3e - heterocyklické hydrochloridy 6a,6b, ód, óf a heterocyklické kvartemí sole 6c,6e,69, 5. Všechny nově připravené sloučeniny byly testovány na in vitro cýotoxickou aktivitu proti linii T-lymfoblastické leukemie CEM pracovištěm MuDr. Mariána Hajdúch v LEM Dětské Kliniky FN...
|
|
| |
host ::
RSS.