|
|
Modulace DNA vazebné afinity transkripčních faktorů FOXO a p53 prostřednictvím protein-proteinových interakcí
Hofmanová, Adéla ; Obšil, Tomáš (vedoucí práce) ; Pavlíček, Jiří (oponent)
4 Abstrakt Podtřída "O" transkripčních faktorů forkhead box (FOXO) představuje skupinu proteinů, které hrají zásadní roli v celé řadě buněčných procesů souvisejících se stresem, glukoneogenezí, kontrolou buněčného cyklu, apoptózou, senescencí a opravami poškozené DNA. Obecně jsou považovány za supresory nádorů. Ukázalo se však, že mohou naopak podporovat tumorigenezi a vyvolávat rezistenci na použitá chemoterapeutika. Navzdory mnoholetému výzkumu biologické role FOXO proteinů zůstává stále celá řada otázek, které je třeba zodpovědět. Je například otázkou, zda se nepatrné strukturní rozdíly pozorované v jinak vysoce homologních DNA-vazebných doménách jednotlivých zástupců FOXO promítají do jejich schopnosti vázat DNA. Není zcela jasné ani to, jak vazbu na DNA ovlivňují protein-proteinové interakce s vazebnými partnery. Nedávno byla popsána interakce FOXO transkripčních faktorů s proteinem p53, který bývá nazýván strážcem genomu kvůli zprostředkovávání reakce na akutní poškození DNA. Zdá se, že by vzájemná interakce proteinů FOXO a p53 mohla mít zásadní vliv na DNA vazebnou afinitu obou těchto proteinů. Na základě toho byly v rámci této práce exprimovány a purifikovány DNA-vazebné domény lidských transkripčních faktorů FOXO1, FOXO3 a FOXO4 (FOXO1(144-270), FOXO3(142-267) a FOXO4(86-211)) a transaktivační...
|
|
|
Studium interakcí forkhead box O (FOXO) transkripčních faktorů s DNA
Hofmanová, Adéla ; Obšil, Tomáš (vedoucí práce) ; Pavlíček, Jiří (oponent)
Tato práce se zabývá studiem "O" podskupiny FOX transkripčních faktorů, která sestává ze čtyř zástupců (FOXO1, FOXO3, FOXO4 a FOXO6). Jedná se o významné regulační molekuly, které hrají zásadní roli v kontrole buněčného cyklu, odpovědi organismu na stres, diferenciaci a apoptóze. Na základě jejich schopnosti vyvolat buněčnou smrt jsou obecně považovány za tumorové supresory. Nedávné studie však ukázaly, že jejich působení může mít i opačný účinek, tedy že mají schopnost podpořit vývoj nádoru, či vyvolat rezistenci na léčiva používaná při léčbě některých typů národů. Přes intenzivní výzkum zůstává řada otázek týkajících se funkce FOXO proteinů stále nezodpovězená. Jednou z nich je, zda drobné strukturní rozdíly pozorované v jinak vysoce konzervovaných DNA-vazebných doménách (DBD) jednotlivých zástupců FOXO transkripčních faktorů mají vliv na DNA-vazebnou afinitu. Dále pak, zda má nedávno popsaná protein-proteinová interakce FOXO-DBD s transkripčním faktorem p53 vliv na jejich DNA-vazebné vlastnosti, nebo jaký je význam vazebného místa pro Mg2+ ion nalezeného v krystalové struktuře komplexu FOXO4-DBD:DNA. Pro objasnění těchto otázek byly exprimovány a purifikovány DNA-vazebné domény lidských transkripčních faktorů FOXO3 a FOXO4 (FOXO3-DBD142-267 a FOXO4-DBD82-207). Pomocí změn stacionární anisotropie...
|
host ::
RSS.