|
|
Makrocyklické komplexy jako modely vazby Cu(II) v cupredoxinech: Pilotní studie
Ulrichová, Tereza ; Hermann, Petr (vedoucí práce) ; Hudeček, Jiří (oponent)
V současné době se ke studiu kinetiky přenosu elektronů nejčastěji využívají modifikované elektron-transportní metaloproteiny s přítomností dvojmocné mědi v aktivním centru. Jedním ze studovaných modelových proteinů je "cupredoxin" azurin z P. aeruginosa, ve kterém je Cu(II) koordinována atomy postranních řetězců His46 , His117 , Cys112 , Met121 a karbonylem Gly45 . Standardní redoxní potenciál azurinu je přibližně 310-360 mV (v závislosti na experimentálním provedení a stanovení). Cílem této práce bylo připravit makrocyklický ligand, 1-[1H-imidazol-2-yl)methyl]-1,4,7- triazacycklononanu (LIM ), který by byl schopný dostatečně stabilně komplexovat ion mědi a který by odhalil možnost použití makrocyklických komplexů jako nízkomolekulárních modelů aktivních míst proteinů. Ligand byl připraven použitím pěti krokové syntézy s využitím chránění makrocyklu, redukce a bromace 1H-imidazol-2- karbaldehydu a následné alkylační reakce. Posledním krokem bylo odstranění chránících skupin finálního makrocyklického ligandu. Meziprodukty jednotlivých reakčních kroků a finální ligand byly charakterizovány pomocí NMR a MS. Potenciometrickými titracemi byly stanoveny protonizační konstanty ligandu (log K1 = 10,62, log K2 = 6,65, log K3 = 4,91), které popisují acidobazické chování ligandu ve vodném prostředí. Obdobně...
|
|
|
Makrocyklické ligandy a jejich komplexy s ionty kovů pro využití v zobrazovacích metodách
Hrček, Martin ; Hermann, Petr (vedoucí práce) ; Kotek, Jan (oponent)
V oblasti nukleární medicíny nachází v současnosti uplatnění řada metod diagnostických i terapeutických. Pro obě zmíněné oblasti roste důležitost makrocyklických ligandů, schopných koordinovat ionty použitých kovových radionuklidů. Velký potenciál leží v oblasti tzv. theranostik, tedy farmak s diagnostickou i terapeutickou funkcí. Tato práce koná první kroky směrem ke konceptu theranostického ligandu obsahujícího dvě makrocyklická koordinační centra, každé individuálně přizpůsobené koordinaci iontů radioisotopů jednoho kovu. Koordinaci Ga(III), v současnosti využívaného v diagnostice, ve zkoumaném modelovém systému zajišťuje devítičlenný makrocyklus s fosfinátovými pendantními rameny. Koordinaci Lu(III), využívaného pro radioterapii, zajišťuje dvanáctičlenný makrocyklus s fosfinátovými pendantními rameny. Výsledky NMR měření v této práci ukazují, že se zkoumané modelové systémy chovají v souladu s požadavky na koncipované léčivo. Byl připraven makrocyklický ligand L1e, přizpůsobený koordinaci Lu(III) se zamýšleným využitím pro syntézu navrhovaného léčiva. Připraveny byly i H-fosfinové kyseliny a derivát cyklenu jako prekursory pro syntézu řady bifunkčních ligandů L1a - L1e. Klíčová slova Makrocykly, ligandy, gallité komplexy, lutecité komplexy
|
|
|
Synthesis of phosphono-bis(phosphinate) cyclam derivative
Chrappa, Michal ; Hermann, Petr (vedoucí práce) ; Veselý, Jan (oponent)
Radiofarmaka obsahující izotopy mědi jsou potenciálně využitelné pro diagnostiku (metody PET, SPECT) nebo léčbu nádorů. Radionuklidy mědi musí být do těla aplikované ve formě koordinační sloučeniny s vhodným ligandem. Pro mědnatý ion jsou jedny z nejvhodnějších ligandů deriváty 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu (cyklamu). Výsledný komplex musí být termodynamicky stabilní a kineticky inertní. Ke koordinaci iontu kovu na ligand musí docházet v co možná nejkratším čase. V rámci této práce byl syntetizován jeden z prvních asymetricky substituovaných derivátů cyklamu s využitím dvou typů ortogonálního chránění makrocyklu. Syntetizovaný ligand obsahuje fosfonátové a methylen-bis(fosfinátové) pedantní rameno. Připravený byl taktéž mědnatý komplex tohoto ligandu a byla studována jeho disociační kinetika v kyselém prostředí.
|
|
|
Makrocykly a komplexace velkých iontů kovů
Faltejsek, Jan ; Hermann, Petr (vedoucí práce) ; Drahoš, Bohuslav (oponent)
V posledních letech se v nukleární medicíně se zaměřením na terapii pomocí záření alfa stále více využívají radioizotopy těžkých prvků ze spodní části periodické tabulky. Tyto velké kovové ionty vy- žadují ligandy vyhovující jejich unikátním vlastnostem. Komplexy polyazamakrocyklických ligandů se v radiomedicíně používají již dlouhou dobu jako diagnostická a terapeutická činidla. Tato práce si klade za cíl přispět k pochopení koordinační chemie komplexů velkých makrocyklů a velkých kovo- vých iontů. Tato práce se tedy zabývá strukturními studiemi, kinetikou vzniku a rozpadu komplexů Ln(III)-H4pyta s využitím rentgenostrukturní analýzy komplexů v pevném stavu a spektroskopických dat NMR a UV-Vis pro analýzu jejich roztoků. Ligand H4pyta je 18-členný hexaazamakrocyklus tvo- řený dvěma pyridinovými jednotkami a čtyřmi aminovými skupinami, které jsou modifikovány čtyřmi acetátovými pendantními rameny. V pevném stavu byly charakterizovány struktury několika izomer- ních komplexů. Velké ionty Ln(III) tvoří dekakoordinované izomery se dvěma a dvěma acetáty na obou stranách makrocyklické roviny N6. Malé ionty Ln(III) váží ligand nonadentátním způsobem s jedním nekoordinovaným pendantním ramenem. Uprostřed lanthanoidové série byly oba izomery charakteri- zovány pro několik iontů Ln(III). Vznik komplexů...
|
|
|
MRI kontrastní látky pro moderní aplikace
Kotková, Zuzana ; Hermann, Petr (vedoucí práce) ; Pinkas, Jiří (oponent) ; Drahoš, Bohuslav (oponent)
Zuzana Kotková - Dizertační práce: MRI kontrastní látky pro moderní aplikace 1 Abstrakt V posledních několika desetiletích se magnetická rezonance (MRI) stala jednou z nejúčinnějších lékařských metod pro diagnostiku různých onemocnění (Obr. A1a ). Při některých typech vyšetření se ke zvýšení kvality obrazu používají tzv. kontrastní látky (KL, Obr. A1b ). Kontrastní látky jsou založeny na paramagnetických komplexech kovů s makrocyklickými ligandy. V praxi je nejčastěji měřen signál jader vodíku molekul vody, a KL, které jej ovlivňují, se proto označují jako 1 H MRI KL. Nově se pro tzv. "hot-spot" zobrazování též využívá zobrazování jader 19 F; zde se využívají 19 F MRI KL. 1 H MRI KL jsou založeny na komplexech makrocyklických ligandů s iontem Gd3+ , které obsahují jednu molekulu vody koordinovanou na centrální ion kovu (Obr. A1c ). Efekt KL spočívá ve zkrácení relaxačních časů protonů vody v blízkosti paramagnetického iontu. (a) (b) (c) Obr. A1: Ilustrační obrázky pro metodu zobrazování magnetickou rezonancí (MRI); (a) celotělový MRI tomograf,* (b) příklad MR snímkování hlavy s využitím 1 H MRI KL** a (c) schematická obecná struktura kontrastní látky na bázi komplexu Gd3+ s makrocyklickým ligandem (podrobněji viz Disertační práce, oddíl 1.3.3, obr. 18). *https://www.ottawaheart.ca/test-procedure/cardiac-mri...
|
|
| |
|
|
Selektivní chránění pentaerythrityltetraaminu
Mangl, Ondřej ; Hermann, Petr (vedoucí práce) ; Kotek, Jan (oponent)
Selektivní chránění funkčních skupin je běžná metoda, která se používá u mnohostupňových syntéz. Pentaerythrityltetraamin (PEA) je látka se 4 aminoskupinami, u které se podařilo připravit látky s jednou až třemi selektivně chráněnými aminoskupinami. Vyzkoušeno bylo chránění pomocí t- butyloxykarbonylové skupiny (Boc), která je stabilní v neutrálním a bazickém prostředí a dá se odštěpit v kyselém prostředí, a chránění pomocí benzyloxykarbonylové skupiny (Cbz), která je stabilní ve slabě kyselém a bazickém prostředí a odstraňuje se hydrogenačně. Dělení a čištění připravených chráněných aminů bylo provedeno chromatograficky. Selektivně chráněný PEA lze kromě přímé cesty z pentaerythrityltetraaminu získat také pomocí několikastupňové postupné redukce pentaerythrityltetraazidu. Dvoufázovou redukcí se připraví pentaerythritylmonoamin-triazid a aminová skupina tohoto monoaminu je chráněna pomocí Boc nebo Cbz.
|
|
|
Dynamics of paramagnetic complexes observed by Nuclear Magnetic Resonance
Blahut, Jan ; Hermann, Petr (vedoucí práce) ; Botta, Mauro (oponent) ; Dračínský, Martin (oponent)
Předložená práce se zaměřuje především na vývoj nových kontrastních látek pro zo- brazování jadernou magnetickou rezonancí (MRI). Většina těchto látek je založena na koordinačních sloučeninách přechodných a vnitřně přechodných kovů. Studi- um struktury a dynamiky těchto komplexů pomocí jaderné magnetické resonance (NMR) je tedy hlavním spojujícím prvkem celé této práce. Přítomnost nepárových elektronů paramagnetického iontu kovu v blízkosti sle- dovaného jádra má zásadní vliv na jeho vlastnosti z pohledu NMR. Hlavními efekty jsou výrazné rozšíření škály chemických posunů a zrychlení relaxačních procesů. Tyto efekty znesnadňují měření často až to té míry, že není možné detekovat žádné spektrum NMR. Na druhou stranu mohou tyto paramagneti- cké efekty měření urychlit díky rychlému ustavování rovnováhy zrychlenou po- délnou relaxací. Případně může přítomnost paramagnetika přinést nové informa- ce o studované látce, mimo jiné díky odstranění náhodných překryvů signálů ve spektru. Teoretické aspekty studia paramagnetických molekul pomocí NMR jsou diskutovány v úvodu práce. První část diskuze této práce je zaměřena přímo na vývoj nových kontrastních látek pro MRI...
|
|
|
Pyridine-N-oxide analogue of DOTA as a building block for MRI contrast agents
Polášek, Miloslav ; Hermann, Petr (vedoucí práce) ; Geraldes, Carlos F. G. C. (oponent) ; Botta, Mauro (oponent) ; Marek, Radek (oponent)
Conclusions In my PhD project I synthesized two new polydentate macrocyclic ligands, the monofunctional DO3A-pyNO and the bifunctional DO3A-pyNO-C. Both compounds are based on the design of DOTA, with one of the acetate pendant arms being replaced with a pyridine-Noxide arm. This structural modification has a tremendous influence on chemical properties of the lanthanide(III) complexes of these compounds. The water exchange rate in the gadolinium(III) complexes is significantly accelerated in comparison with the complexes of DOTA. In fact, the values are almost optimal for use of the Gd(III) complexes as contrast agents for magnetic resonance imaging. Besides, the complexes exist exclusively in the form of square antiprismatic isomers. I investigated the complexes by various physico-chemical techniques in solution and in solid state, in order to elucidate the relationship between their structure and properties. On the basis of these results I found an explanation to the unexpectedly fast water exchange rate observed on the squareantiprismatic isomers. I established a synthetic protocol that can be used for the attachment of the bifunctional ligand DO3A-pyNO-C to any amine-bearing molecule. I prepared a series of conjugates with polyamidoamine dendrimes and a conjugate with per-6-amino--cyclodextrine and...
|
|
|
Polycyclic tetraazamacrocycles
Plutnar, Jan ; Hermann, Petr (vedoucí práce) ; Podlaha, Jaroslav (oponent) ; Růžička, Aleš (oponent)
V průběhu práce by|y připraveny dvě série nových biryk|iclcých tetraazamakrocyk|ů, v jejichžstrukturách se objevuje motiv !,5,8,I2- tetraazabiryklo[10.2.2]hexadekanu(l,4-en-ryklamu)1a1,4,8,1l-tetraazabi- cyk|o[6.6'2]hexadekanu (1,8-en-ryklamu) 8. Při přípravě s|oučenin odvozených od 1,4-en-cyklamu by|o využito ma|é rozpustnosti kvafterní ammoniové so|i 2 v nepo|árních rozpouštěd|ech, díky nž.by|o možnéprovedení substituce makroryk|u pouze na jediném atomu dusíku. U připravených |igandů 3 a 6 by|y pozorovány komp|exotvorné v|astnosti, které odpovída|y předpok|ádanému chování těchto |átek, En. by| pozorován vznik komp|exů s ioný mědi a zinku a pomocí potenciometriclcých stanovení by|y určeny termodynamické konstanty stabi|iý těchto komp|exů. Hodnoý těchto konstant by|y nižšínež u ana|ogicých monoryk|iclcých Iigandů (cyk|amu a N,N',N'',N'''-tetramethy|- ryk|amu) zřejmě z důvodu energetické nevýhodnosti změny konformace piperazinového kruhu (strukturní podjednotlcy makroryklu) mezi |igandem ve 'vo|ném. stavu a |igandem koordinovaným na atom kovu. Jsou-|i však mezi sebou porovnávány hodnoý konstant stabi|iý dvojic cyk|am - N,N.,N..,N'''- tetramethy|cyk|am a |igand 1 - |igand 3 zjistíme, žetrendy změn hodnot těchto konstant jsou u obou skupin přib|ižně steiné (pok|es o přib|ižně 10 řádů směrem od méně...
|
host ::
RSS.