|
|
From iron metabolism in parasitic protists to drug discovery
Arbon, Dominik
(Česky) Železo je nezbytný prvek pro mnoho biochemických dějů. Většina živých organismů využívá komplexních strategií pro udržení homeostázy tohoto prvku, včetně specifických metod jeho příjmu a vnitrobuněčného toku, aby mohl být inkorporován do různých biologických drah a buněčných kompartmentů. Napříč doménou parazitických prvoků hraje železo významnou roli při interakcích mezi patogenem a jeho hostitelem, kdy kompeticí o železo vzniká takzvaná nutriční imunita. Tato práce shrnuje současný stav poznání o příjmu a homeostázi železa u vybraných fakultativních a obligátních jednobuněčných parazitů a předkládá výsledky výzkumu o příjmu železa a o vlivu jeho nedostatku u parazitických prvoků Naegleria fowleri a Acanthamoeba castellanii. Na základě těchto poznatků je na teoretické i praktické rovině posouzena možnost využití chelátorů železa pro terapeutické účely. Navazující práce se soustředí na využití mitochondriálního cílení látek, včetně chelátorů železa, jako prostředku pro zlepšení terapeutického účinku proti spektru parazitů a také popisu jejich účinku in vitro a in vivo.
|
|
|
Možnosti léčby neléčitelné améby Naegleria fowleri
Veselý, Martin ; Mach, Jan (vedoucí práce) ; Arbon, Dominik (oponent)
Naegleria fowleri je volně žijící prvok, který má schopnost proniknout do těla dosud zdravého člověka a způsobovat zde meningoencefalitidu. Rychlý průběh, nepřiměřeně silná imunitní reakce a chybějící účinná léčiva jsou důvody, proč končí toto onemocnění téměř vždy fatálně. Vzhledem k relativní vzácnosti této choroby není pro farmaceutické firmy lukrativní vyvíjet zcela nový lék. Jedinou cestou, jak pátrat po účinných léčivech je testování těch, které již byly schváleny pro jiný účel. Klinické testy však kvůli nízké nemocnosti a rychlému průběhu nepřipadají v úvahu a výzkum v této oblasti je tak omezen na zvířecí model nemoci a hodnocení účinku léků proti samotnému patogenu in vitro. Současně používaná medikace zahrnuje léky, které jsou silně toxické nebo špatně pronikají do místa zánětu. V budoucnu by však mohla být proti N. fowleri uplatňována účinnější a šetrnější chemoterapie. Tato práce shrnuje poznatky o patogenní amébě, současně používaných léčivech a představuje nová, experimentálně vyzkoušená terapeutika.
|
|
|
From iron metabolism in parasitic protists to drug discovery
Arbon, Dominik ; Šuťák, Róbert (vedoucí práce) ; De Koning, Harry P. (oponent) ; Petrák, Jiří (oponent)
(Česky) Železo je nezbytný prvek pro mnoho biochemických dějů. Většina živých organismů využívá komplexních strategií pro udržení homeostázy tohoto prvku, včetně specifických metod jeho příjmu a vnitrobuněčného toku, aby mohl být inkorporován do různých biologických drah a buněčných kompartmentů. Napříč doménou parazitických prvoků hraje železo významnou roli při interakcích mezi patogenem a jeho hostitelem, kdy kompeticí o železo vzniká takzvaná nutriční imunita. Tato práce shrnuje současný stav poznání o příjmu a homeostázi železa u vybraných fakultativních a obligátních jednobuněčných parazitů a předkládá výsledky výzkumu o příjmu železa a o vlivu jeho nedostatku u parazitických prvoků Naegleria fowleri a Acanthamoeba castellanii. Na základě těchto poznatků je na teoretické i praktické rovině posouzena možnost využití chelátorů železa pro terapeutické účely. Navazující práce se soustředí na využití mitochondriálního cílení látek, včetně chelátorů železa, jako prostředku pro zlepšení terapeutického účinku proti spektru parazitů a také popisu jejich účinku in vitro a in vivo.
|
|
|
Současná chemoterapie onemocnění způsobovaných parazitickými prvoky.
Valach, Marek ; Hrdý, Ivan (vedoucí práce) ; Arbon, Dominik (oponent)
Práce se věnuje problematice chemoterapie chorob způsobených jednobuněčnými parazity. Tyto choroby postihující velkou část lidstva s nejvážnějšími následky zejména v rozvojových zemích v tropickém a subtropickém pásmu se netěší takové pozornosti jako nemoci způsobené viry a bakteriemi. Zátěž, kterou kvůli chorobám způsobenými jednobuněčnými prvoky nese obyvatelstvo těchto zemí, zdůrazňuje potřebu účinných léčebných metod založených na chemoterapii, protože vakcinace proti původcům těchto chorob zatím není dostupná. Podstatou chemoterapeutického zásahu je eliminace nebo potlačení parazita v pacientovi, využívající slabý článek jeho životního cyklu nebo rozdílu fyziologie hostitele a parazita. Cílem práce je nabídnout přehled aktuálně schválených chemoterapeutik čtyř nejčastěji se vyskytujících chorob způsobených parazitickými prvoky. Choroby jsou v práci přehledně popsány z hlediska příznaků a životního cyklu parazita. Hlavní důraz je kladen na popis mechanismu účinku jednotlivých látek a případně na mechanismus poskytující parazitům rezistenci na tyto látky.
|
|
|
Metabolismus železa u Naegleria gruberi
Arbon, Dominik ; Šuťák, Róbert (vedoucí práce) ; Krijt, Matyáš (oponent)
Metabolismus iontů železa patří mezi zásadní děje ve všech živých organismech a jeho správná regulace je podstatná pro základní životní funkce. Homeostáze iontů tohoto kovu je úzce regulovaná, vyskytuje se většinou jako součást různých proteinů a podílí se na mnoha oxidačně redukčních dějích. Naegleria gruberi je nepatogenní, volně žijící prvok, který slouží jako laboratorní model pro studium blízce příbuzné patogenní Naegleria fowleri. Tato práce se zabývá studiem vybraných metabolitů u N. gruberi, které bylo možné detekovat a kvantifikovat pomocí moderních metabolomických metod a popsat ovlivnění jejich exkrece v kultuře kultivované v prostředí s nedostatkem iontů železa. Zjištění vlivu tohoto prostředí na energetický metabolismus prvoka patří mezi důležité aspekty pochopení biologických procesů na buněčné úrovni. Tímto způsobem se podařilo prokázat signifikantní ovlivnění exkrece některých metabolitů a prokázat flexibilitu metabolických drah jako následek snížené přítomnosti iontů železa. Další část této práce se věnuje enzymu alkoholdehydrogenáze, který byl objeven u tohoto prvoka. Mezi netypické znaky enzymu patří N-terminální mitochondriální presekvence, napovídající o mitochondriální lokalizaci enzymu, a vazba iontů železa jako prostetické skupiny. U N. fowleri se tento enzym nenachází, což...
|
|
|
Vliv iontů železa na metabolismus prvoka Trypanosoma brucei
Arbon, Dominik ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Grantz Šašková, Klára (oponent)
Ionty železa jsou esenciální součástí správné funkce mnoha buněčných dějů. Jejich utilizace je buňkou striktně regulována, a narušení těchto procesů vede až k možné destrukci buňky. Ionty železa se v organismech nevyskytují volně, ale jsou vždy vázány na proteiny určené k jejich uskladnění a transportu nebo jako součást katalytických center enzymů. Transport iontů železa do buňky a mezi jednotlivými buněčnými kompartmenty je zásadní pro správné fungování buňky. V nedávné době byl popsán mitochondriální přenašeč iontů železa u kvasinky, který je nezbytný pro syntézu železosirných center využívaných jako koenzymy. V této práci je zkoumána lokalizace a funkce homologu tohoto přenašeče u parazitického organismu Trypanosoma brucei, který způsobuje onemocnění africká trypanosomiáza, známé jako spavá nemoc. Tento parazit je zcela závislý na příjmu iontů železa ze svého hostitele, a proto je utilizace iontů železa zkoumána jako potencionální cíl pro možný terapeutický zásah. Tato práce je zaměřena na charakterizaci proteinu Mcp17, u kterého se předpokládá, že se podílí na přenosu iontů železa do mitochondrie T. brucei. Pomocí exprese značeného Mcp17 byla potvrzena mitochondriální lokalizace proteinu u T. brucei. Měřením aktivit vybraných enzymů bylo zjištěno, že buňky s inhibovanou expresí genu mcp17...
|
host ::
RSS.