Original title: Molekulární podstata citlivosti k buněčné smrti indukované inhibicí-elektrontransportního řetězce
Translated title: Molecular bases of sensitivity to electron transport chain inhibition-induced cell death
Authors: Blecha, Jan ; Rohlena, Jakub (advisor) ; Brábek, Jan (referee) ; Pecinová, Alena (referee)
Document type: Doctoral theses
Year: 2019
Language: eng
Abstract: [eng] [cze]
1 Abstract in English Mitochondrial electron transport chain (ETC) targeting shows a great promise in cancer therapy. However, why modern ETC-targeted compounds are tolerated on the organismal level and what are the molecular reasons for this tolerance remains unclear. Most somatic cells are in a non-proliferative state, and features associated with the ETC in quiescence might therefore contribute to specificity. Thus, we investigated the ETC status and the role of two major consequences of ETC blockade, reactive oxygen species (ROS) generation and inhibition of ATP production, in cell death induction in breast cancer cells and in proliferating and quiescent non-transformed cells. First, we characterised the effect of a newly developed ETC inhibitor mitochondria- targeted tamoxifen (MitoTam) in in vitro and in vivo tumour models of breast cancer with varying status of the Her2 oncogene. We document that Her2high cells and tumours have increased assembly of respiratory supercomplexes (SCs) and increased complex I-driven respiration in vitro and in vivo. They are also highly sensitive to MitoTam. Unlike the parental compound tamoxifen, MitoTam efficiently suppressed experimental Her2high tumours without systemic toxicity. Mechanistically, MitoTam inhibits complex I- driven respiration and disrupts respiratory... 1 Abstrakt česky Látky cílené na mitochondriální elektron transportní řetězec (ETC) vykazují dobrý potenciál v protinádorové terapii, ale molekulární podstata jejich specificity stále není zcela objasněná. S přihlédnutím k tomu, že většina somatických buněk je v klidovém neproliferujícím stavu a je vůči těmto látkám inertní, změny mitochondriálního metabolismu spojené se vstupem do klidového stavu by mohli objasnit resistenci. Z tohoto důvodu jsme v předložené práci analyzovali stav ETC spolu s hlavními důsledky jeho inhibice jako je zvýšená produkce reaktivních kyslíkatých radikálů (ROS) a snížená produkce ATP na pozadí indukce programované buněčné smrt v modelech nádoru prsu a v proliferujících a klidových netransformovaných buňkách. V první řadě jsme charakterizovali efekt nově vyvinuté protirakovinné látky, mitochondriálně cíleného tamoxifenu (MitoTam), in vitro a in vivo v modelech nádoru prsu s rozdílnou expresí onkogenu Her2. Ukázali jsme, že podstatou protinádorového účinku látky MitoTAM je efektivní inhibice respiračního komplexu I provázená vysokou mírou produkce ROS a to zejména v nádorech se zvýšenou hladinou Her2, které vykazují vyšší míru uspořádanosti ETC do superkomplexů spojenou s vyšší mírou respirace. Tyto výsledky naznačily, že nádory s vyšší mitochondriální respirací jsou citlivější k...
Keywords: antioxidant defense; apoptosis; ATP; electron-transport chain; Mitochondria; oxidative stress; proliferation; antioxidační ochrana; apoptóza; ATP; elektron transportní řetězec; Mitochondrie; oxidační stres; proliferace

Institution: Charles University Faculties (theses) (web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository.
Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/105823

Permalink: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-395904


The record appears in these collections:
Universities and colleges > Public universities > Charles University > Charles University Faculties (theses)
Academic theses (ETDs) > Doctoral theses