|
|
Regulatory mechanisms of WNT signalling
Pospíchalová, Vendula ; Kořínek, Vladimír (vedoucí práce) ; Trka, Jan (oponent) ; Bryja, Josef (oponent)
AB S úspěšno v této si rakovin β signaliz na velm transkrip komplex vstupuje dráhu sp úrovníc P nepublik publikac o poziti studie c buňkách dvou m Hic1 in HIC1, o transkrip střevním zvýšeno V řídící vý BSTRAKT Signální drá ou embryog ignální dráz ny. β-katenin je zace Wnt/β- mi nízké ú pce cílovýc x je degrad e do jádra, pecifickými h regulován Podkladem kovaná dat ce se zaměř ivním vlivu charakterizu h střevního myších kmen vivo. Závěr o interakci p pčního repr m epitelu, c ou citlivost k Věřím, že n ývoj živočic T áha Wnt je genezi, regen ze tudíž ved e hlavním v -katenin). V úrovni neu ch genů pro dační kompl kde vytvář i, a spouští t na celkově a pro předk ta, jež maj řuje na pořa u jaderné b uje protein epitelu exp nů s cílenou rečná kapit polypeptidu resoru HIC1 což má za n k rakovinné naše výsled chů. jednou z h neraci tkání dou ke vznik vnitrobuněč V nestimulov stálou degr oto neprobí lex inaktivo í komplexy tak expresi až stovkou r kládanou di í za cíl lé adí posttrans bílkoviny D TROY jak primujicích u změnou v ola obsahuj u HIC1 se č 1 a v neposl následek ne ému bujení. dky přispěly hlavních ce í a homeost ku vrozený čným prostř vaných buňk radací za íhá. Naopak ován a hladi y s transkrip cílových ge různých fak isertační pr épe porozum slačních úp Dazap2 na h ko nový inh LGR5. Pos v genu Hic1 je...
|
|
|
Nové přístupy léčby u pacientů s TEL/AML1 pozitivní akutní lymfoblastickou leukémií
Starková, Júlia ; Trka, Jan (vedoucí práce) ; Sedláček, Zdeněk (oponent) ; Štěrba, Jaroslav (oponent) ; Schwarz, Jiří (oponent)
Leukémie je charakterizována akumulací nezralých, abnormálních krevních buněk v krvi a kostní dřeni, které kompetují s normálními hematopoetickými buňkami. Tento stav vede k selhání normální hematopoézy, projevujícímu se anemií, infekcemi a krvácením, leukemické buňky navíc mohou invadovat do ostatních tkání a orgánů. Potlačení normální krvetvorby souvisí s klinickými symptomy onemocnění. Na základě klinických projevů se leukémie dělí na akutní (AL) a chronické a na základě typů buněk, ze kterých pocházejí, do dvou hlavních skupin na Iymfoidní a myeloidní. U dětí tvoří leukémie asi 1/3 všech nádorových onemocně n í. Z toho 80% tvoří akutní lymfoblastická leukémie (ALL), incidence je 3 nové případy /100 000 dětí a adolescentů do 15 věku života za jeden rok. V České republice onemocní ročně asi 65-70 dětí. Dalších 15-20% tvoří akutní myeloidní leukémie a zbylé případy jsou chronické myeloidní leukémie a ostatní typy příbuzné leukémie. Nejčastěji je toto onemocnění diagnostikováno mezi 2. a 6. rokem života. Molekulární analýzy běžných genetických abnormalit v leukemických buňkách přispěly k porozumění patogeneze a ke zlepšení prognózy ALL u dět í (1 ,2 ). Chromosomální přestavby u tohoto onemoc nění často přítomné způsobují aberantní expresi protoonkogenů a tvoří fúzní geny, které kódují konstitutivně aktivní...
|
|
|
Molekulárně genetické změny u akutní myeloidní leukemie.
Marková, Jana ; Schwarz, Jiří (vedoucí práce) ; Trka, Jan (oponent) ; Žák, Pavel (oponent)
Molekulárně genetická analýza patří mezi základní vyšetření nezbytná k přesnému určení diagnózy, prognózy a léčby pacientů s AML. Vyšetření karyotypu umožňuje zařazení pacientů do základních rizikových skupin, molekulárně genetické metody jednak poskytují možnost další stratifikace pacientů v rámci jednotlivých podskupin, ale také umožňují (pomocí kvantitativní PCR) sledovat průběh minimálního reziduálního onemocnění (MRO) a s předstihem předvídat případný relaps onemocnění. Cílem této práce bylo zhodnotit prognostický význam nových molekulárně genetických markerů u pacientů s AML, zejména u nemocných s příznivou (akutní promyelocytární leukemie (APL), CBF-AML) a střední (vliv přítomnosti mutací FLT3 a dalších) cytogenetickou prognózou. Pomocí kvalitativní PCR byla testována přítomnost fúzních genů PML/RARα, AML1/ETO a CBFβ/MYH11. Pacienti s fúzními geny AML1/ETO nebo CBFβ/MYH11 (CBF-AML) byli dále testováni pomocí sekvenační analýzy, případně restrikčního štěpení, na přítomnost sekundárních mutací genů C-KIT, K-RAS, N-RAS a FLT3. U pacientů se středním prognostickým rizikem byla sledována přítomnost interních tandemových duplikací genu FLT3 (FLT3/ITD), mutací v tyrozinkinázové doméně tohoto genu (FLT3/TKD) a dále mutací genů DNMT3A, ASXL1.U pacientů s komplexními změnami karyotypu přítomnost...
|
|
|
Transkripční faktor PU.1 jako cíl diferenciační terapie myelodysplastického syndromu 5-azacytidinem
Čuřík, Nikola ; Stopka, Tomáš (vedoucí práce) ; Kleibl, Zdeněk (oponent) ; Trka, Jan (oponent)
Transkripční faktor PU.1 je klíčovou molekulou řídící proces krvetvorby. Ztráta jeho funkce má za následek různé stupně poruchy diferenciace prakticky všech krevních buněčných linií. S funkcí PU.1 v zajištění správného průběhu diferenciace krevních buněk úzce souvisí také jeho role v potlačování procesu leukemogeneze. Snížená hladina PU.1 a poruchy schopnosti regulovat hladinu tohoto transkripčního faktoru v buňce jsou asociovány s různými formami akutní myeloidní leukémie (AML), ale také s dalšími hematologickými malignitami. Myelodysplastický syndrom (MDS) je klonální onemocnění krvetvorby s výrazně variabilním projevem a průběhem, pro jehož patogenezi je typická porucha diferenciace krevních buněk. Ta se projevuje ztrátou jejich funkce, vznikem elementů s morfologickými defekty (dysplasií) a hromaděním poškozených, nezralých buněk - blastů v kostní dřeni. Onemocnění MDS se často transformuje do AML. Charakteristickým rysem MDS je na molekulární úrovni potlačení exprese řady genů v důsledku aberantní zvýšené metylace DNA v jejich regulačních oblastech. Použití látek potlačujících metylaci DNA a obnovujících genovou expresi, jako je například 5-azacytidin (AZA), přináší v posledních letech klinicky významné výsledky při léčbě pacientů s MDS s vyšším rizikem (IPSS) a stalo se v podstatě již...
|
|
|
Molecular mechanisms of Diamond-Blackfan anemia
Handrková, Helena ; Petrák, Jiří (vedoucí práce) ; Šebela, Marek (oponent) ; Trka, Jan (oponent)
Diamondova-Blackfanova anémie (DBA) je vzácný vrozený syndrom, jehož hlavními příznaky jsou normochromní makrocytická anémie a retikulocytopenie (selektivní de- ficience erythroidních prekurzorů). Přibližně polovina pacientů vykazuje další somat- ické anomálie a zpomalený růst. Terapie je symptomatická, ve většině případů jsou podávány kortikosteroidy. Na počátku této práce byly známy jen dva geny kauzální pro DBA, a sice geny kódující ribosomální proteiny (RP) S19 a S24, a jejich mutace byly nalezeny u čtvrtiny pacient s DBA. Cíli mého výzkumu bylo popsat důsledky těchto kauzálních mutací na úrovni buňky a najít další kauzální geny. Doposud byla u více než poloviny pacientů nalezena mutace v jednom z devíti genů kódujících ribosomální proteiny, včetně RPS17, RPL11 a RPL5, které jsou předmětem této disertační práce. Dále jsme studovali význam jedné vzácné sekvenční varianty ner- ibosomálního proteinu, který se účastní biogeneze ribosomů, protein arginin methyl- transferasy 3 (PRMT3). Varianta PRMT3 nalezená u jednoho z našich DBA pacientů nebyla plně funkční, ale její kauzální roli pro DBA jsme nepotvrdili. Naše poznatky přispěly k rozšíření spektra známých genů kauzálních pro DBA a podpořily hypotézu, že mechanismus patogeneze tohoto onemocnění spočívá v ribosomálním defektu. Klíčová slova...
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
|
Molekulárně genetické změny u akutní myeloidní leukemie.
Marková, Jana ; Schwarz, Jiří (vedoucí práce) ; Trka, Jan (oponent) ; Žák, Pavel (oponent)
Molekulárně genetická analýza patří mezi základní vyšetření nezbytná k přesnému určení diagnózy, prognózy a léčby pacientů s AML. Vyšetření karyotypu umožňuje zařazení pacientů do základních rizikových skupin, molekulárně genetické metody jednak poskytují možnost další stratifikace pacientů v rámci jednotlivých podskupin, ale také umožňují (pomocí kvantitativní PCR) sledovat průběh minimálního reziduálního onemocnění (MRO) a s předstihem předvídat případný relaps onemocnění. Cílem této práce bylo zhodnotit prognostický význam nových molekulárně genetických markerů u pacientů s AML, zejména u nemocných s příznivou (akutní promyelocytární leukemie (APL), CBF-AML) a střední (vliv přítomnosti mutací FLT3 a dalších) cytogenetickou prognózou. Pomocí kvalitativní PCR byla testována přítomnost fúzních genů PML/RARα, AML1/ETO a CBFβ/MYH11. Pacienti s fúzními geny AML1/ETO nebo CBFβ/MYH11 (CBF-AML) byli dále testováni pomocí sekvenační analýzy, případně restrikčního štěpení, na přítomnost sekundárních mutací genů C-KIT, K-RAS, N-RAS a FLT3. U pacientů se středním prognostickým rizikem byla sledována přítomnost interních tandemových duplikací genu FLT3 (FLT3/ITD), mutací v tyrozinkinázové doméně tohoto genu (FLT3/TKD) a dále mutací genů DNMT3A, ASXL1.U pacientů s komplexními změnami karyotypu přítomnost...
|
host ::
RSS.