|
|
Mitochondrial ATP synthase deficiencies of a nuclear genetic origin
Karbanová, Vendula ; Houštěk, Josef (vedoucí práce) ; Kalous, Martin (oponent) ; Rossmeisl, Martin (oponent)
ATP syntáza je klíčový enzym buněčného metabolismu a defekty ATP syntázy patří k nejzávažnějším mitochondriálním onemocněním postihujícím dětskou populaci. Cílem této práce bylo identifikovat genetické defekty a popsat patogenní mechanismy narušení biosyntézy ATP syntázy, které vedou k izolované deficienci tohoto enzymu a projevují se jako mitochondriální encefalomyopatie s nástupem v novorozeneckém věku. Studie skupiny 25 pacientů vedla k identifikaci dvou jaderných genů zodpovědných za deficienci ATP syntázy. První postižený gen byl TMEM70 kódující neznámý mitochondriální protein. Tento protein byl popsán jako nový asemblační faktor ATP syntázy, první specifický pro vyšší eukaryota. Jeho velikost je 21 kDa, nachází se ve vnitřní mitochondriální membráně a není přítomný v tkáních pacientů. Mutace v TMEM70 genu byla nalezena u 23 pacientů a ukázala se být nejčastější příčinou deficience ATP syntázy. Studie na buněčných kulturách ukázaly, že defekt enzymu vede ke kompenzačně-adaptačnímu zvýšení komplexů IV a III respiračního řetězce způsobenému posttranskripční regulací jejich biosyntézy. Druhým postiženým genem byl ATP5E, který kóduje malou strukturní epsilon podjednotku ATP syntázy. Záměna konzervovaného Tyr12 za Cys způsobuje významný pokles obsahu ATP syntázy, ale zároveň akumulaci hydrofobní...
|
|
|
Regulation of adiponectin and its isoforms production in human obesity
Kováčová, Zuzana ; Štich, Vladimír (vedoucí práce) ; Hainer, Vojtěch (oponent) ; Kazdová, Ludmila (oponent) ; Rossmeisl, Martin (oponent)
SÚHRN Je zjavné, že nerovnováha medzi energetickým príjmom a výdajom prichádza ruka v ruke s "westernizáciou" nášho životného štýlu, čo vedie postupne k zvýšenému počtu osôb s nadváhou a obezitou, ktorí majú podstatne vyššie riziko vzniku chronických komplikácií (ako npr. inzulínová rezistencia, diabetes mellitus 2. typu, kardiovaskulárne ochorenia). Vznik týchto komplikácií úzko súvisí s dysfunkciou tukového tkaniva, ktorá vedie k periférnej inzulínovej rezistencii a metabolickým poruchám inzulín senzitívnych orgánov (napr. svaly, pečeň) a následne môže dojsť k vzniku centrálnej inzulínovej rezistencii. Vzhľadom k tomu, že tukové tkanivo je najväčší endokrinný orgán v tele a produkuje veľa hormónov, ktoré ovplyvňujú funkcie tukového tkaniva samotného ako aj iných orgánov, zmeny v ich produkcii je jedným z možných induktorov či prispievateľov k narušeniu energetickej homeostázy. Tukové tkanivo je prednostným miestom skladovania prebytkov živín, avšak dlhodobá pozitívna energetická nerovnováha a vysoký kalórický príjem vedú nielen k expanzii tukového tkaniva, ale hlavne k jeho patologickým zmenám. V stave obezity, tukové tkanivo je pod neustálym metabolickým stresom, čo vedie k aktivácii zápalových reakcií. Dochádza k prestavbe tukového tkaniva so zvýšenou akumuláciu makrofágov - dôležitý zdroj prozápalových...
|
|
|
Analysis of the involvement of α2 - AMPK in the beneficial effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on obesity - associated metabolic derangements
Jeleník, Tomáš ; Rossmeisl, Martin (vedoucí práce) ; Cahová, Monika (oponent) ; Pácha, Jiří (oponent)
SOUHRN Je známo, že n-3 polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (n-3 LC-PUFA) mají benefiční účinky na obezitou-indukovaná metabolická onemocnění, avšak jejich účinnost při snižování obezity a inzulínové rezistence u lidí je nízká. Cílem dizertační práce bylo otestovat různé přístupy, jak zvýšit efektivitu n-3 LC-PUFA a také zjistit, jaké je zapojení 2 podjednotky AMP-aktivované proteinové kinázy (2-AMPK) v mechanizmech účinku n-3 LC-PUFA. Nejdříve byly na myším modelu testovány chemické deriváty DHA. Substance-2, -ethyl ester DHA, podávána v 10 % obvyklé dávky n-3 LC-PUFA, měla prevenční a částečně reverzní účinky v rozvoji obezity, akumulace tuku, glukózové intolerance, dyslipidémie a zánětu bílého tukového depa. Dále, kombinace n-3 LC-PUFA a nízké dávky antidiabetika rosiglitazonu, měla aditivní účinky v prevenci rozvoje dyslipidémie, inzulínové rezistence, akumulace tuku a hypertrofie adipocytů u myší krmených vysokotukou dietou, za současné indukce sekrece adiponektínu. Podávaní kombinační diety také léčilo již rozvinutou glukózovou intoleranci u obézních myší. Hlavní část této práce byla zaměřena na studium zapojení 2-AMPK v mechanizech účinku n-3 LC-PUFA. Na myším modelu s delecí genu pro 2-AMPK jsme zjistili, že benefiční účinky n-3 LC-PUFA v prevenci vzniku inzulínové rezistence jsou...
|
|
|
Vliv n-3 polynenasycených mastných kyselin v dietě na regulaci sekrece inzulínu a glukózové homeostázy u myší
Doleželová, Šárka ; Rossmeisl, Martin (vedoucí práce) ; Neckář, Jan (oponent)
Příjem polynenasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem řady n-3 (n-3 LC-PUFA), konkrétně kyseliny eikosapentaenové (EPA) a dokosahexaenové (DHA) má hypolipidemický účinek a působí preventivně proti rozvoji kardiovaskulárních onemocnění. Jedním z hlavních cílů n-3 LC-PUFA je tuková tkáň, kde aktivují tzv. "metabolické přeprogramování" vedoucí ke zlepšení lipidového a glukózového metabolismu. V této práci nahrazení části tuků n-3 LC-PUFA snižuje hladiny volných mastných kyselin, akumulaci triacylglycerolů v játrech a zlepšuje systémovou citlivost k inzulínu u myší krmených vysokotukovou dietou. Také bylo pozorováno mírné snížení objemu -buněk a méně nefunkčních -buněk při příjmu n-3 LC-PUFA. Inkretinové hormony jsou sekretovány ze střevních buněk v odpověď na příjem potravy a zesilují glukózou stimulovanou sekreci inzulínu. Tato práce také vyhodnocovala vliv n-3 LC-PUFA v dietě na sekreci inzulínu indukovanou po intraperitoneálním nebo orálním podání glukózy. Výsledky ukázaly, že n-3 LC-PUFA usnadňují vstřebávání glukózy do tkání v odpověď na její orální podání, a že tento efekt lze přičíst vyšší sekreci inzulínu v porovnání s intraperitoneálním podáním glukózy. Tyto výsledky naznačují, že zvýšení sekrece inkretinů při chronickém podávání n-3 LC-PUFA může být odpovědné za zlepšení glukózového metabolismu...
|
|
|
Metabolické účinky chronického podávání metforminu u obézních myší v závislosti na složení vysokotukové diety
Roubalová, Jana ; Rossmeisl, Martin (vedoucí práce) ; Vybíral, Stanislav (oponent)
Obezita je spojena s rozvojem mnoha závažných metabolických poruch, jako jsou například dyslipidémie, inzulínová rezistence, ukládání ektopického tuku v játrech a ve svalech, jaterní steatóza a nakonec také diabetes 2. typu. Nejpoužívanějším preparátem k léčbě a prevenci těchto onemocnění je metformin (1,1-dimetylbiguanid), který stimuluje vstup glukózy do buňky bez potřeby sekrece inzulínu a normalizuje hladiny lipidových metabolitů v plasmě. Výzkum této problematiky na laboratorních zvířatech je často spojen s indukcí obezity pomocí vysokokalorických diet. V této práci jsem se zabývala porovnáním metabolických účinků diet HFD a HSD, jejichž hlavní obezitogenní složkou je tuk, který tvoří 60 % energetického obsahu. Dieta HFD obsahovala především n-6 nenasycené mastné kyseliny a škrob (100% glukóza). Dieta HSD obsahovala vepřové sádlo, tedy více nasycených mastných kyselin, a sacharózu (50% glukóza, 50% fruktóza). Dále jsem studovala účinky chronického podávání metforminu v pitné vodě na metabolismus myší krmených těmito dietami. Metody: Intraperitoneální glukózový toleranční test (IPGTT), stanovení obsahu lipidových metabolitů v plasmě a ve tkáni, radio-imunologické stanovení obsahu inzulínu v plasmě, stanovení aktivity AMPK metodou "western blotting" Výsledky: Při konzumaci diety HSD byla zvýšena...
|
|
|
Úloha tukové tkáně v etiopatogenezi inzulínové rezistence
Polák, Jan ; Štich, Vladimír (vedoucí práce) ; Hainer, Vojtěch (oponent) ; Kazdová, Ludmila (oponent) ; Rossmeisl, Martin (oponent)
Shrnutí Tuková tkáň má úzký vztah k etiopatogenezi inzulínové rezistence a k následnému rozvoji metabolických komplikací včetně diabetes mellitus 2. typu a aterosklerózy. Mechanismy zprostředkovávající tuto vazbu jsou v současné době předmětem intenzivního výzkumu. Jedním z mechanismů, které mohou spojovat nadměrnou akumulaci tukové tkáně s rozvojem inzulínové rezistence jsou volné mastná kyseliny, které jsou do cirkulace uvolňovány hydrolýzou lipidů uskladněných v tukové tkáni během procesu lipolýzy. Poruchy v regulaci lipolýzy byla popsány u obézních jedinců a přispívají k vyšší hladině mastných kyselin v plazmě těchto subjektů a k obtížné mobilizaci energetických substrátů během fyzické zátěže. V předkládané disertační práci byla regulace lipolýzy předmětem výzkumu ve dvou publikacích za použití techniky mikrodialýzy. V první publikaci jsme prokázali schopnost upravit poruchu v regulaci katecholaminy-stimulované lipolýzy a v porušené citlivosti podkožní tukové tkáně k anti-lipolytickému účinku inzulinu po silovém tréninku obézních mužů. Ve druhé studii byl prokázán výrazný podíl nově popsané lipolytické dráhy zprostředkované atrial natriuretic peptidem (ANP) na stimulaci lipolýzy během fyzické zátěže. Vedle dobře definované úlohy volných mastných kyselin je tuková tkáň zdrojem mnoha proteinů s regulační...
|
|
| |
host ::
RSS.