|
|
Analysis of the involvement of α2 - AMPK in the beneficial effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on obesity - associated metabolic derangements
Jeleník, Tomáš ; Rossmeisl, Martin (vedoucí práce) ; Cahová, Monika (oponent) ; Pácha, Jiří (oponent)
SOUHRN Je známo, že n-3 polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (n-3 LC-PUFA) mají benefiční účinky na obezitou-indukovaná metabolická onemocnění, avšak jejich účinnost při snižování obezity a inzulínové rezistence u lidí je nízká. Cílem dizertační práce bylo otestovat různé přístupy, jak zvýšit efektivitu n-3 LC-PUFA a také zjistit, jaké je zapojení 2 podjednotky AMP-aktivované proteinové kinázy (2-AMPK) v mechanizmech účinku n-3 LC-PUFA. Nejdříve byly na myším modelu testovány chemické deriváty DHA. Substance-2, -ethyl ester DHA, podávána v 10 % obvyklé dávky n-3 LC-PUFA, měla prevenční a částečně reverzní účinky v rozvoji obezity, akumulace tuku, glukózové intolerance, dyslipidémie a zánětu bílého tukového depa. Dále, kombinace n-3 LC-PUFA a nízké dávky antidiabetika rosiglitazonu, měla aditivní účinky v prevenci rozvoje dyslipidémie, inzulínové rezistence, akumulace tuku a hypertrofie adipocytů u myší krmených vysokotukou dietou, za současné indukce sekrece adiponektínu. Podávaní kombinační diety také léčilo již rozvinutou glukózovou intoleranci u obézních myší. Hlavní část této práce byla zaměřena na studium zapojení 2-AMPK v mechanizech účinku n-3 LC-PUFA. Na myším modelu s delecí genu pro 2-AMPK jsme zjistili, že benefiční účinky n-3 LC-PUFA v prevenci vzniku inzulínové rezistence jsou...
|
|
|
Mitochondrial ATP synthase deficiencies of a nuclear genetic origin
Karbanová, Vendula ; Houštěk, Josef (vedoucí práce) ; Kalous, Martin (oponent) ; Rossmeisl, Martin (oponent)
ATP syntáza je klíčový enzym buněčného metabolismu a defekty ATP syntázy patří k nejzávažnějším mitochondriálním onemocněním postihujícím dětskou populaci. Cílem této práce bylo identifikovat genetické defekty a popsat patogenní mechanismy narušení biosyntézy ATP syntázy, které vedou k izolované deficienci tohoto enzymu a projevují se jako mitochondriální encefalomyopatie s nástupem v novorozeneckém věku. Studie skupiny 25 pacientů vedla k identifikaci dvou jaderných genů zodpovědných za deficienci ATP syntázy. První postižený gen byl TMEM70 kódující neznámý mitochondriální protein. Tento protein byl popsán jako nový asemblační faktor ATP syntázy, první specifický pro vyšší eukaryota. Jeho velikost je 21 kDa, nachází se ve vnitřní mitochondriální membráně a není přítomný v tkáních pacientů. Mutace v TMEM70 genu byla nalezena u 23 pacientů a ukázala se být nejčastější příčinou deficience ATP syntázy. Studie na buněčných kulturách ukázaly, že defekt enzymu vede ke kompenzačně-adaptačnímu zvýšení komplexů IV a III respiračního řetězce způsobenému posttranskripční regulací jejich biosyntézy. Druhým postiženým genem byl ATP5E, který kóduje malou strukturní epsilon podjednotku ATP syntázy. Záměna konzervovaného Tyr12 za Cys způsobuje významný pokles obsahu ATP syntázy, ale zároveň akumulaci hydrofobní...
|
|
|
Regulation of adiponectin and its isoforms production in human obesity
Kováčová, Zuzana ; Štich, Vladimír (vedoucí práce) ; Hainer, Vojtěch (oponent) ; Kazdová, Ludmila (oponent) ; Rossmeisl, Martin (oponent)
SÚHRN Je zjavné, že nerovnováha medzi energetickým príjmom a výdajom prichádza ruka v ruke s "westernizáciou" nášho životného štýlu, čo vedie postupne k zvýšenému počtu osôb s nadváhou a obezitou, ktorí majú podstatne vyššie riziko vzniku chronických komplikácií (ako npr. inzulínová rezistencia, diabetes mellitus 2. typu, kardiovaskulárne ochorenia). Vznik týchto komplikácií úzko súvisí s dysfunkciou tukového tkaniva, ktorá vedie k periférnej inzulínovej rezistencii a metabolickým poruchám inzulín senzitívnych orgánov (napr. svaly, pečeň) a následne môže dojsť k vzniku centrálnej inzulínovej rezistencii. Vzhľadom k tomu, že tukové tkanivo je najväčší endokrinný orgán v tele a produkuje veľa hormónov, ktoré ovplyvňujú funkcie tukového tkaniva samotného ako aj iných orgánov, zmeny v ich produkcii je jedným z možných induktorov či prispievateľov k narušeniu energetickej homeostázy. Tukové tkanivo je prednostným miestom skladovania prebytkov živín, avšak dlhodobá pozitívna energetická nerovnováha a vysoký kalórický príjem vedú nielen k expanzii tukového tkaniva, ale hlavne k jeho patologickým zmenám. V stave obezity, tukové tkanivo je pod neustálym metabolickým stresom, čo vedie k aktivácii zápalových reakcií. Dochádza k prestavbe tukového tkaniva so zvýšenou akumuláciu makrofágov - dôležitý zdroj prozápalových...
|
|
|
Úloha tukové tkáně v etiopatogenezi inzulínové rezistence
Polák, Jan ; Štich, Vladimír (vedoucí práce) ; Hainer, Vojtěch (oponent) ; Kazdová, Ludmila (oponent) ; Rossmeisl, Martin (oponent)
Shrnutí Tuková tkáň má úzký vztah k etiopatogenezi inzulínové rezistence a k následnému rozvoji metabolických komplikací včetně diabetes mellitus 2. typu a aterosklerózy. Mechanismy zprostředkovávající tuto vazbu jsou v současné době předmětem intenzivního výzkumu. Jedním z mechanismů, které mohou spojovat nadměrnou akumulaci tukové tkáně s rozvojem inzulínové rezistence jsou volné mastná kyseliny, které jsou do cirkulace uvolňovány hydrolýzou lipidů uskladněných v tukové tkáni během procesu lipolýzy. Poruchy v regulaci lipolýzy byla popsány u obézních jedinců a přispívají k vyšší hladině mastných kyselin v plazmě těchto subjektů a k obtížné mobilizaci energetických substrátů během fyzické zátěže. V předkládané disertační práci byla regulace lipolýzy předmětem výzkumu ve dvou publikacích za použití techniky mikrodialýzy. V první publikaci jsme prokázali schopnost upravit poruchu v regulaci katecholaminy-stimulované lipolýzy a v porušené citlivosti podkožní tukové tkáně k anti-lipolytickému účinku inzulinu po silovém tréninku obézních mužů. Ve druhé studii byl prokázán výrazný podíl nově popsané lipolytické dráhy zprostředkované atrial natriuretic peptidem (ANP) na stimulaci lipolýzy během fyzické zátěže. Vedle dobře definované úlohy volných mastných kyselin je tuková tkáň zdrojem mnoha proteinů s regulační...
|
|
|
The analysis of mechanisms associated with beneficial metabolic effects of marine Omega-3 polyunsaturated fatty acids in different lipid forms.
Pavlišová, Jana ; Rossmeisl, Martin (vedoucí práce) ; Maletínská, Lenka (oponent) ; Cahová, Monika (oponent)
Obezita, jakožto jeden z nejzávažnějších zdravotních problémů 21. století, vzniká často v důsledku nerovnováhy mezi příjmem a výdejem energie. Příjem tuků pak hraje v rozvoji obezity důležitou roli částečně proto, že tuky jsou ve srovnání s ostatními makronutrienty nejkoncentrovanějším zdrojem energie. Zdravotní dopady konkrétní diety však nezáleží pouze na absolutním množství přijatých tuků. Důležitá je také kompozice mastných kyselin, přičemž nasycené mastné kyseliny (SFA) jsou kvůli svým prozánětlivým a lipotoxickým účinkům obecně považovány za méně zdravé, zatímco mononenasycené (MUFA) a polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) představují zdravější alternativu, protože jsou v organizmu pohotově oxidovány a nenarušují fyziologické vlastnosti buněčných membrán. Zcela unikátní třídu lipidů pak představují n-3 polynenasycené mastné kyseliny (Omega-3), jejichž příjem v potravě působí u lidí jako ochrana proti rozvoji kardiovaskulárního nemocnění a dyslipidemie, zatímco u zvířecích modelů obezity zlepšuje, kromě výše zmíněných parametrů, také citlivost k inzulínů a glukózovou toleranci. Bylo již popsáno mnoho molekulárních mechanizmů, jakými mohou Omega-3 působit na metabolizmus. Omega-3 mohou modifikovat biochemické složení buněčných membrán, působit jako ligandy různých transkripčních faktorů či...
|
|
|
The role of stable analogs of prolactin-releasing peptide in obesity and hypertension.
Neprašová, Barbora ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Poledne, Rudolf (oponent) ; Rossmeisl, Martin (oponent)
Peptidy snižující příjem potravy neboli anorexigenní peptidy mají velký potenciál v léčbě obezity a jejích komplikací, jako jsou například vysoké hladiny glukózy nebo vysoký krevní tlak. Nevýhodou těchto látek je neschopnost prostoupit hematoencefalickou bariérou do mozku po periferním podání. V naší laboratoři byly navrženy a syntetizovány lipidizované analogy peptidu uvolňujícího prolaktin (PrRP), u kterých byla prokázána vyšší stabilita v krevní plazmě a centrální biologický účinek po periferním podání. Tento centrální účinek byl navíc potvrzen zvýšenou aktivitou proteinu c-Fos v příslušných hypotalamických jádrech. Cílem této disertační práce bylo zjistit efektivní dávku palmitovaných PrRP31 analogů v akutních experimentech na příjem potravy a charakterizovat jejich dlouhodobý efekt v myších a potkaních modelech obezity a diabetu. Pro tyto studie byly použity následující modely: dietou indukované obézní (DIO) myši (C57Bl/6J), DIO potkani Sprague Dawley a dva modely s nefunkčním leptinovým receptorem: ZDF (Zucker diabetic fatty) potkani a spontánně hypertenzní obézní (SHROB) potkani. Příjem vysokotukové diety zvýšil u myší i potkanů tělesnou hmotnost a krevní tlak. Dvoutýdenní intraperitoneální léčba palmitovaným analogem PrRP31 významně snížila příjem potravy i tělesnou hmotnost. Tato léčba...
|
|
|
Genetický metabolismus. Vybrané genetické a hormonální faktory účastnící se jeho regulace
Vejražková, Daniela ; Bendlová, Běla (vedoucí práce) ; Rossmeisl, Martin (oponent) ; Pelikánová, Terezie (oponent)
I I I I I I I 4, CONCLUSIONS r) The postulatedaim of thework was fulfilled: Quite a large cohorts of DM2 patients,direct offspring of DM2 patients,and obese subjectsas well as a group of women suffering from PCOS, and sufficiently large groupof controlsubjectswerecompleted a. All the probands underwenta detailed anthropometricand biochemical characeterization b. The DNA bank was establishedandcompleted An electronicdatabasewas established Molecular geneticmethodsPCR, RFLP, andSSCP wereestablishedandoptimized Specific polymorphismsin the selectedcandidategenes were genotypedand unique data regarding genotypic frequenciesof these polymorphisms in Czech population wereobtained Genetic, biochemical and anthropometric data underwent statistical analysis. Especially associationsbetweengeneticpolymorphisms/adipocytokineconcentrations andanthropometric/biochemicalparametersweretested Final resultswere evaluatedand possibleeffectof the studiedgeneticpolymorphisms and/oradipocytokineson body compositionanďor biochemical statuswas assessed. Also an eventual involvement of the studied genetic and hormonal factors in aethiopathogenesisof obesity,DMZ, metabolicsyndrome,and PCOS was considered Main resultsand conclusionsof theresearchwerepublishedin scientificjournals.The publicationsrepresentthepivotal partof...
|
|
| |
|
|
Charakterizace metabolických účinků omega-3 mastných kyselin u transgenních myší s expresí humánního PPARα
Kalendová, Veronika ; Rossmeisl, Martin (vedoucí práce) ; Šilhavý, Jan (oponent)
Obezita je úzce spojena s výskytem řady metabolických onemocnění včetně inzulínové rezistence, diabetu 2. typu nebo dyslipidemie. Receptor aktivovaný peroxisomálními proliferátory (PPAR)-α patří mezi klíčové transkripční faktory regulující lipidový metabolismus a jeho aktivitu stimulují i některá hypolipidemická léčiva. Mezi endogenní ligandy PPARα se řadí n-3 polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) včetně eikosapentaenové kyseliny (EPA) a dokosahexaenové kyseliny (DHA), které se ve formě rybího oleje stále používají jako potravní doplňky za účelem snižování hladiny lipidů v cirkulaci a v prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Relativně novou lipidovou formou EPA a DHA jsou i estery vosku, které by na základě nedávno publikovaných studií mohly být účinnější než klasický rybí olej, tj. triacylglyceroly. V experimentu byly použity myši inbredního kmene 129S1/SvImJ, a to jednak jako kontrolní wild type (WT) kmen, a dále jako transgenní myši exprimující výlučně humánní PPARα (hPPARα) nebo transgenní myši s absencí PPARα (PPARα-KO). Myším byly podávány po dobu 8 týdnů experimentální diety: (i) kontrolní, nízkotuková dieta, (ii) obezogenní vysokotuková dieta (cHF), a (iii) cHF dieta suplementovaná koncentrátem n-3 PUFA ve formě esterů vosku izolovaných ze zooplanktonu Calanus finmarchicus (ω3Cal). V...
|
|
|
Dysregulace endokanabinoidního systému při obezitě a jeho modulace pomocí omega-3 mastných kyselin v dietě
Kalendová, Veronika ; Rossmeisl, Martin (vedoucí práce) ; Hlaváčková, Markéta (oponent)
Obezita je spojena s řadou metabolických komplikací včetně inzulínové rezistence, dyslipidemie a zvýšeného krevního tlaku (metabolický syndrom). Aktivita endokanabinoidního systému (ECS) u obezity je zvýšena, čímž může docházet k dalšímu prohlubování metabolických komplikací. Farmakologická léčba založená na blokádě kanabinoidního receptoru CB1 vedla ke snížení hmotnosti a k významnému zlepšení metabolických parametrů u obézních pacientů. Nicméně paralelní ovlivnění centrálního nervového systému vedlo k nežádoucím účinkům jako je úzkost a depresivní nálady. Experimentální studie v poslední době ale naznačují, že podávání omega-3 polynenasycených mastných kyselin z mořských zdrojů (EPA, DHA) v dietě může tlumit aktivitu ECS v periferních orgánech (tuk, játra, pankreas), a tak částečně bránit metabolickým komplikacím při obezitě. Jedním z možných mechanismů účinku EPA a DHA by mohlo být vytěsňování arachidonové kyseliny z sn-2 pozice membránových fosfolipidů, čímž dojde ke snížení nabídky substrátu pro tvorbu endokanabinoidních molekul. Klíčová slova: omega-3 mastné kyseliny, obezita, endokanabinoidní systém, 2-arachidonoylglycerol, anandamid
|
host ::
RSS.