|
|
Synthesis of protein-kinase inhibitors as a potential treatment of cancer
Merdita, Sara ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Karabanovich, Galina (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie ve spolupráci s Centrem biomedicinského výzkumu FN HK Autorka: Sara Merdita Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, PhD. Konzultanti: PharmDr. Lukáš Górecki, PhD.; doc. PharmDr. Jan Korábečný, PhD. Název diplomové práce: Syntéza inhibitorů proteinových kináz využitelných v terapii nádorových onemocnění Zhoubné nádory jsou jednou z hlavních příčin úmrtí po celém světě, což motivuje výzkumníky vyvinout léčbu, která selektivně cílí na nádorové buňky a zároveň ušetří zdravé buňky. Hlavní celkovou strategií je využít rysy specifické pro nádory. Ty jsou reprezentovány například nestabilitou genomové integrity a narušenou schopností opravy poškozené DNA (anglicky DDR). DDR se skládá z kaskád kináz a dalších proteinů a poslů, z nichž jsme se soustředili na syntetickou letální interakci mezi kinázami ATM (ataxia-telangiectasia mutated) a ATR (ATM and Rad3 related). Tyto dvě kinázy jsou předními hnacími silami v DDR, kde u nádorů má ATM tendenci být mutována, tedy dysfunkční, a tudíž životaschopnost buněk zbývá na ATR. Inhibice ATR je z toho důvodu zvláště atraktivní strategií pro eliminaci nádorových buněk, aniž by přitom byly zasaženy buňky zdravé. Čtyři inhibitory ATR již vstoupily do klinických studií jako...
|
|
|
Syntéza a studium derivátů kyseliny hyaluronové modifikovaných na karboxylu
Volfová, Gabriela ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor: Gabriela Volfová äkolitelé: Mgr. Radovan Bu a, Ph.D. doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název práce: Syntéza a studium derivát kyseliny hyaluronové modifikovan˝ch na karboxylu Abstrakt: Kyselina hyaluronová (HA) je p irozen se vyskytující lineární polysa- charid. Pro svou biokompatibilitu a neimunogenicitu jsou HA a její deriváty öiroce vyuûívány v r zn˝ch biologick˝ch a medicínsk˝ch aplikacích. P i formulaci konkrét- ního lé ivého p ípravku je pro jeho v˝slednou ú innost zásadní molekulová hmotnost (MW) HA, která vöak m ûe b˝t r zn˝mi vlivy v pr b hu v˝robního procesu ovliv- n na. V˝znamn˝m faktorem je zv˝öená teplota, nutná nap íklad p i sterilizaci pro- duktu, která vede ke sníûení v˝sledné MW polymeru. Tato práce se v nuje syntéze amid HA na její volné karboxylové skupin a následn studiu vlivu této modifikace na degradaci polymeru p i zv˝öené teplot . Reakcí HA s r zn˝mi aminy s vyuûitím 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorfolinium chloridu (DMTMM) byly p ipraveny t i finální látky, z nichû vöechny podléhaly degradaci znateln rychleji n û nativní HA.
|
|
|
Synthesis of cardioprotective ion chelators derived from diethylenetriaminepentaacetic acid
Šůs, Jan ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Špulák, Marcel (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Student: Mgr. Jan Šůs Školitel: Doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název rigorózní práce: Syntéza kardioprotektivních chelátorů odvozených od diethylentriaminopentaoctové kyseliny Anthracykliny (ANTs) jako doxorubicin nebo daunorubicin patří mezi široce rozšířená antineoplastika. Jejich podávání je nicméně spojeno s vysokým rizikem kardiotoxicity. Chronická anthracyklinová kardiotoxicity je charakterizována dilatační kardiomyopatií, s následným rozvojem dysfunkce kontraktility levé srdeční komory a městnavého srdečního selhání. Je předpokládáno, že tvořící se komplexy ANTs s intracelulárními ionty vedou ke vzniku reaktivních forem kyslíku, které způsobují závažné poškození myokardu. Nedávné studie nicméně ukázaly, že mechanismus účinku ANTs je komplexnější a že hlavní úlohu může hrát inhibice topoisomerázy IIβ (TOP2β). Jedinou látkou s prokázanou klinickou účinností na kardiotoxicitu ANTs je dexrazoxan (DEX). Mechanismu účinku DEX není zcela objasněn, zahrnuje pravděpodobně buď chelataci intracelulárních iontů jejím metabolitem ADR-925 (Obr.1) nebo inhibici TOP2β parentní látkou. Obr. 1. Dexrazoxan a jeho metabolit ADR-925 Tuto práci lze rozdělit na tři části. V té první jsme připravili metabolit...
|
|
| |
|
|
Syntéza nových kardioprotektiv a metabolitů potenciální protinádorové látky - Bp4eT
Eisner, Tomáš ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Student: Mgr. Tomáš Eisner Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název rigorózní práce: Syntéza nových kardioprotektiv a metabolitů potenciální protinádorové látky Bp4eT Anthracykliny (ANT) jako například doxorubicin, daunorubicin nebo epirubicin patří mezi nejefektivnější protinádorová léčiva. Avšak jejich hlavním vedlejším účinkem je chronická kardiotoxicita vedoucí až k nevratnému poškození myokardu a městnavému srdečnímu selhání. Předpokládá se, že tento vedlejší účinek je způsoben reaktivními kyslíkovými radikály, jejichž tvorba je katalyzována komplexy ANT s ionty železa. Jediná, klinicky používaná látka na prevenci ANT kardiotoxicity je dexrazoxan (DXZ, Obr. 1). V této práci jsme se zaměřili na syntézu nových analogů DXZ, i proto, že zatím nebyly provedeny studie vztahu struktury a aktivity DXZ. Hlavní analog, nazvaný ES-5 (Obr. 1), byl úspěšně připraven a jeho kardioprotektivní účinky byly vyhodnoceny jak in vitro, tak in vivo. Obr. 1. Struktury DXZ a ES-5 Zároveň se podařilo připravit protinádorový chelátor iontů železa, thiosemikarbazon Bp4eT (2-benzoylpyridin4-ethyl-3-thiosemikarbazon, Obr. 2), a jeho metabolity, což bylo další nedílnou součástí této práce. Tyto sloučeniny byly použity...
|
|
|
Syntéza nových kardioprotektivních chelátorů železa
Hrušková, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Oxidační stres se podílí na rozvoji mnoha závažných kardiovaskulárních onemocnění. Volné nitrobuněčné ionty železa slouží jako katalyzátor Haber-Weissovy a Fentonovy reakce mezi superoxidy a peroxidy a výrazně tak přispívají k tvorbě vysoce toxických hydroxylových radikálů a následně k buněčnému poškození. Chelátory železa hladinu volného železa snižují a jsou proto perspektivními látkami s možností využití při léčbě mnoha závažných onemocnění, mj. anthracykliny navozené kardiotoxicity. Velmi účinnými chelátory jsou látky ze skupiny aroylhydrazonů, např. salicylaldehyd-isonikotinoylhydrazon (SIH). Farmakokinetické studie těchto látek ale odhalily jejich nízkou stabilitu v plazmě. V této práci jsem připravila řadu derivátů SIH s cílem zvýšit stabilitu při zachování schopnosti chelatovat volné nitrobuněčné železo a stanovit vztahy mezi strukturou a aktivitou těchto látek. Základním principem při syntéze je záměna aldehydu za různě substituovaný keton, který potenciálně zvyšuje stálost hydrazonové vazby. SIH Reakce probíhaly dvěma metodami za katalýzy kyselinou octovou v prostředí vodného ethanolu. První metoda, konvenční ohřev na olejové lázni, vyžadovala dlouhou reakční dobu, proto byl navržen jiný postup, ohřev v mikrovlnném reaktoru. Jeho použitím se reakční časy značně zkrátily. Na základě...
|
|
|
Synthesis of new types of succinimides as a potential adjuvant
Božiková, Slavomíra ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organickej a bioorganickej chémie Kandidát: Slavomíra Božiková Školiteľ: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Konzultant: RNDr. Dávid Maliňák, PhD. Názov diplomovej práce: Syntéza nových typov sukcinimidov ako potenciálnych adjuvans Adjuvans predstavuje veľkú skupinu zlúčenín používaných pre zvýšenie imunitnej odpovedi na vakcíny. Celý tento koncept týchto pomocných látok je starýviac než 80 rokov. Prvým poznatkom, ktorýodštartoval výskum ďalších látok bol adjuvantnýsystém typu hlinitých solí. Významnou skupinou adjuvans sú látky, ktoré po stimulácii toll-like receptorov (TLRs) prítomných v ľudskom tele, aktivujú imunitný systém k väčšej protireakcii. Tieto receptory sú považované za jedny z najdôležitejších imunitných molekúl. Najlepšie preskúmaným receptorom tejto skupiny je receptor TLR4, ktorý viaže množstvo ligandov, z nich najdôležitejší je lipopolysacharid gramnegatívnych baktérií. Mechanizmy, ktorými tieto ligandy pôsobia na TLR4 sú v súčasnosti podnetom výskumu. Vosvojejpráci sazameriavam naTLR4receptory, konkrétnenasyntézu nových látoktypusukcinimidov, ktoré bytieto receptorymohli eventuálne stimulovať a byť tak potencionálnymi adjuvans.
|
|
|
Syntéza azaftalocyaninů periferně substituovaných zbytkem odvozeným od trimesinové kyseliny
Kollár, Jan ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Autor: Jan Kollár Školitel: Doc. PharmDr. Petr Zimčík, PhD. Název diplomové práce: Syntéza azaftalocyaninů periferně substituovaných zbytkem odvozeným od trimesinové kyseliny Cílem této práce byla syntéza nových fotosenzitizérů ze skupiny ve vodě rozpustných azaftalocyaninů (AzaPc) s potenciálním použitím ve fotodynamické terapii. Výchozí sloučeninou pro syntézu byla kyselina trimesinová, která byla esterifikována ethanolem. Triester byl částečně hydrolyzován na monokarboxylovou kyselinu. Následně byla volná karboxylová skupina selektivně redukována na hydroxyl a poté oxidací převedena na aldehyd. Benzoinovou kondenzací tohoto aldehydu se získal příslušný acyloin, který byl oxidován na tetraethylester kyseliny 5,5'-oxalyldiisoftalové. Substituovaný pyrazin-2,3- dikarbonitril, prekurzor pro AzaPc, se získal kondenzací diaminomaleonitrilu s tímto vicinálním diketonem. Cyclotetramerizací za použití butanolátu hořečnatého jako iniciátoru byl pak získán hořečnatý komplex AzaPc substituovaný šestnácti butoxykarbonylovými skupinami. Hořečnatý komplex byl převeden na bezkovový AzaPc v kyselém prostředí a následně reakcí s bezvodým octanem zinečnatým na zinečnatý komplex. V případě syntézy AzaPc s...
|
|
|
Synthesis of 1-(3-methoxyphenyl)-N-methylimidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amine and study of its physicochemical properties
Valášková, Lenka ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Lenka Valášková Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, PhD, Carine Deleuze-Masquefa Název diplomové práce: Syntéza 1-(3-methoxyfenyl)-N-methylimidazo[1,2-a]chinoxalin- 4-aminu a studium jeho fyzikálně-chemických vlastností. Melanom je zhoubný nádor obvykle se vykytující v kůži, sliznicích nebo vzácně v jiných částech organismu. Výskyt tohoto nádoru v populaci stoupá každým rokem. Nádory objevené v počátečních stádiích lze účinně odstranit chirurgickým zásahem a úspěšnost této léčby je velká, ale pokud dojde k výskytu metastáz, je léčba tohoto typu rakoviny velmi složitá. Některé nádory, i když jsou diagnostikovány včas, nelze odstranit chirurgickým zákrokem (např. nádory na problematických místech jako je obličej apod.). V těchto případech mohou být použita topicky podávaná léčiva. Jedním z těchto léčiv je imiquimod (Aldara® ). Tato látka má antivirové, imunostimulační a cytotoxické vlastnosti. Problémem je její celková toxicita, díky níž může být použita jen zevně. Skupina prof. Pierre-Antoine Bonneta se zabývá syntézou analogů imiquimodu. Syntetizované molekuly patří do tří skupin lišících se v orientaci imidazolového cyklu. Několik nově připravených látek prokázalo mnohonásobně lepší...
|
|
|
Příprava analogů ceramidů a dihydroceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže
Jandovská, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Jandovská, Kateřina: Příprava analogů ceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže. Ceramidy patří mezi sfingolipidy, jejichž molekulu tvoří sfingoidní báze a dlouhá mastná kyselina. Jsou dosud známy nejenom jako důležití druzí poslové hrající významnou úlohu v buněčné diferenciaci, proliferaci a apoptóze, ale zároveň i jako podstatná složka funkční kožní bariéry. Ačkoli jsou tyto molekuly intenzivně studovány, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže není znám. Cílem mé práce bylo studovat vliv délky acylu a stereochemie na C3 u dihydroceramidů (tedy ceramidů bez dvojné vazby v poloze 4) na prostupnost modelových membrán simulujících kožní bariéru. Mým úkolem byla syntéza tří ceramidů s krátkým acylovým řetězcem o čtyřech uhlících (odvozených od dihydrosfingosinu (dS), L-threo-dihydrosfingosinu (L-dS)‚ a L-threo-sfingosinu (L-S)), příprava modelových membrán stratum corneum (SC) obsahujících dihydroceramidy s délkami acylu C2, C4, C6, C8 a C24 a připravené stereoizomery C4-ceramidů a C4-dihydroceramidů a následné hodnocení jejich elektrické impedance a permeability pro dvě modelová léčiva. Vliv připravených produktů nanesených na modelové membrány na permeabilitu těchto membrán byl hodnocen ve Franzových difuzních celách pomocí měření elektrické impedance a dvou...
|
host ::
