|
|
Kombinační farmakoterapie různých typů plicní hypertenze
Krása, Kryštof ; Hampl, Václav (vedoucí práce) ; Neckář, Jan (oponent) ; Al-Hiti, Hikmet (oponent)
Plicní hypertenze je skupina onemocnění charakterizovaná zvýšeným středním tlakem v plicnici. Zvlástě u skupiny 2, která je asociována se srdečními chorobami a je nejprevalentnější ze všech typů, a u skupiny 3, asociované s plicními chorobami, nebyla doposud vyvinuta žádná dostatečně efektivní léčba krom léčby základního onemocnění, což je v řadě případů problematické. Dehydroepiandrosteron sulfát (DHEA S) a statiny mají v některých ohledech rozdílné mechanismy fungování na plicní hypertenzi, nabízela se tedy otázka efektivity jejich kombinace na plicní hypertenzi oproti každé z látek samostatně. Abychom tuto hypotézu ověřili, vyvolali jsme plicní hypertenzi u dospělých samců potkanů třítýdenní expozicí hypoxii (10 % O2) a léčili je simvastatinem (60 mg/l) a DHEA S (100 mg/l) v pitné vodě, a to buď samostatně, nebo v kombinaci. Jak simvastatin, tak DHEA S snížily střední tlak v plícnici (z průměrné hodnoty ± s.d. 34,4 ± 4,4 na 27,6 ± 5,9 a 26,7 ± 4,8 mmHg), jejich kombinace však nebyla účinnější (26,7 ± 7,9 mmHg). Rozdíly ve stupni oxidačního stresu (indikovaného koncentrací malondialdehydehydplazmy), míře produkce superoxidu (elektronová paramagnetická rezonance) nebo hladinách oxidu dusnatého v krvi (chemiluminiscence) nevysvětlovaly nedostatečnou aditivitu účinku DHEA S a simvastatinu na plicní...
|
|
|
Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí
Charvátová, Běla ; Neckář, Jan (vedoucí práce) ; Galatík, František (oponent)
Srdeční selhání (HF) je považováno za jednu z největších výzev současné medicíny. Jelikož se jedná o hlavní příčinu úmrtnosti ve vyspělých státech světa, je naprosto zásadní porozumět tomuto onemocnění. Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF) představuje polovinu případů HF. Přestože byla tomuto onemocnění v posledních letech věnována značná pozornost, stále o jeho patofyziologii a způsobech léčby víme málo. Nejen že dochází u tohoto syndromu k poškození funkce srdce, ale zároveň může poškodit i ostatní orgány jako plíce, ledviny, kosterní svalstvo atd. Dříve se toto onemocnění nazývalo diastolické srdeční selhání, neboť v jeho důsledku dochází k narušení schopnosti srdce relaxovat a plnit se během diastoly, tedy dochází k rozvoji diastolické dysfunkce. Pro HFpEF je typická přítomnost doprovodných onemocnění (komorbidit), které mohou výrazně zhoršit průběh onemocnění. Mezi takové komorbidity patří hypertenze, diabetes mellitus 2. typu, obezita, chronické selhání ledvin, plicní hypertenze atd. Toto spojení s dalšími onemocněními komplikuje léčbu kvůli vysoké heterogenitě pacientů s HFpEF. Potřeba specifické léčby pro každou skupinu pacientů si žádá i dostatečně kompatibilní animální modely ve výzkumu. Tato práce se v první polovině věnuje shrnutí HFpEF včetně patofyziologie, diagnózy a...
|
|
|
Kardioprotektivní účinek remote ischemického perconditioningu u potkanů
Chalupová, Miloslava ; Neckář, Jan (vedoucí práce) ; Žaloudíková, Marie (oponent)
Remote ischemický perconditioning (RIPerC) v podobě krátkých neletálních cyklů ischemie a reperfuze, které jsou navozeny na vzdáleném orgánu nebo tkáni v průběhu infarktu myokardu, představuje jednu z účinných kardioprotektivních metod. Díky své snadné realizaci, například pomocí inflace a deflace manžety na měření tlaku, má tato metoda velký potenciál pro využití v klinické praxi. Cílem této diplomové práce bylo ověřit protektivní vliv RIPerC na velikost infarktu a výskyt a četnost ischemických a reperfuzních arytmií a zjistit, zda bude tento kardioprotektivní efekt navozen i u potkanů s částečnou delecí transkripčního faktoru hypoxií indukovaného faktoru-1α (HIF-1α). HIF-1α je hlavním regulátorem hypoxické signalizace v buňce a již dříve byla jeho protektivní úloha potvrzena u ischemického preconditioningu. Potkani byli vystaveni 20min okluzi sestupné větve levé koronární arterie, která byla následovaná 3hod reperfuzí. RIPerC sestával ze 3 cyklů 4min ischemie a 2min reperfuze pomocí manžety umístěné na obou zadních končetinách potkana. Výsledky této práce neprokázaly protektivní působení RIPerC v žádném ze sledovaných faktorů ischemicko- reperfuzního poškození srdce. Klíčová slova: srdce, remote ischemic perconditioning, ischemie-reperfuze, HIF-1α, potkan
|
|
|
Lipidomická analýza tukové tkáně pacientů s ischemickou chorobou srdeční
Tomášová, Petra ; Vecka, Marek (vedoucí práce) ; Poledne, Rudolf (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Stále stoupající incidence ischemické choroby srdeční (ICHS) je jedním z nejvýznamnějších zdravotních problémů současné doby v České republice i celosvětově. Rizikovým faktorem rozvoje ICHS je obezita a diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Metabolismus lipidů je vlivem těchto onemocnění velmi ovlivněn, přičemž významnou roli v těchto změnách hraje i tuková tkáň, dříve považovaná za pouhé úložiště energie. Dnes je diskutována i jako endokrinní orgán a její vliv na celotělový metabolismus je významný. Pro sledování metabolismu lipidů je účinným nástrojem lipidomická analýza, která spojuje výhody stanovení velkého množství analytů, malého množství vzorku a jeho rychlé přípravy. V první fázi práce jsem optimalizovala HPLC-MS metodu necílené lipidomické analýzy v tukové tkáni. V další fázi jsem metodu využila pro porovnání subkutánní a epikardiální tukové tkáně. Na závěr své práce jsem zhodnotila vliv ICHS a DM2T na lipidový profil subkutánní a epikardiální tukové tkáně. Optimalizace preanalytické fáze umožnila analýzu celkem 206 lipidových molekul v obou typech tukové tkáně. Epikardiální tuková tkáň oproti subkutánní obsahovala vyšší zastoupení fosfatidylcholinů (např. PC(32:0), PC(32:1), PC(36:4)) a nižší množství triacylglycerolů (např. TAG(18:1,18:2,18:1)). Výsledky naznačují, že velikost lipidových...
|
|
|
Vliv morfinu na odolnost srdce k ischemii
Mošovská, Linda ; Neckář, Jan (vedoucí práce) ; Žurmanová, Jitka (oponent)
Opioidy jsou vnímány jako nebezpečné a návykové látky, především díky polosyntetickým opioidům, jakým je například heroin. Zjistilo se ale, že tyto látky mohou hrát důležitou roli v odolnosti srdce k ischemii, a to tím, že omezují poškození tkáně, které při infarktu vzniká. Vzhledem k tomu, že infarkt myokardu je nejčastější kardiovaskulární choroba, je tento protektivní účinek nezanedbatelný. Kardioprotektivní účinek je zprostředkován hlavně přes δ opioidní receptory, nicméně pár studií ukazuje kardioprotektivní působení i díky κ opioidním receptorům. Protektivní účinek vzniká pomocí aktivace opioidních receptorů jejich agonisty (např. morfin nebo TAN-67), a to buď před ischemií (opioidní preconditioning) a nebo před reperfuzí (opioidní postconditioning). V signálních drahách, zprostředkujících kardioprotekci se uplatňuje mitochondriální KATP kanál, Gi/o proteiny, protein kinázy C, tyrozin kinázy a volné kyslíkové radikály.
|
|
|
Úloha C-reaktivního proteinu v ischemické toleranci srdce
Perglerová, Aneta ; Neckář, Jan (vedoucí práce) ; Vebr, Pavel (oponent)
Za ischemickou chorobu srdeční (ICHS) je označován soubor patofyziologických stavů, poruchy prokrvování a zásobování myokardu kyslíkem v důsledku zužování cév či jejich ucpání trombem. Významnou úlohu v ICHS hraje zánět. Se zánětlivou odpovědí organismu je spojená syntéza proteinů akutní fáze v játrech, jakým je například C-reaktivní protein (CRP). CRP má významnou roli u akutních forem ICHS jako je infarkt myokardu (IM). Vznik a rozvoj ICHS může být podpořen výskytem některým z rizikových faktorů (např. ateroskleróza, hypertenze, plazmatická hladina CRP). Zvýšená hladina CRP může podporovat iniciaci vzniku aterosklerotického plátu, stejně tak v případě hypertenze je přítomností CRP riziko rozvoje ICHS zvýšeno. Akutní IM je v procesu hojení provázen fází zánětu, zde se přirozeně vyskytuje CRP a jeho přítomnost je důležitá k akceleraci zánětu. Může nastat situace, kdy zánět přejde do chronické fáze, jelikož není včas ukončen, s tím je spojena neustálá syntéza CRP. Vysoké hladiny CRP mohou prognózu vývoje po IM snižovat. Přítomný zvýšený plazmatický CRP negativně působí v expanzi infarktu a s ním spojené dilataci komor, která může vyústit až v protržení srdeční stěny. Kompenzačním mechanismem infarktem nepostiženého myokardu je hypertrofie. Takto remodelované srdce ztrácí svoji funkčnost a může dojít...
|
|
|
Vliv maternálního diabetu na embryonální vývoj srdce a fetální programování
Čerychová, Radka ; Pavlínková, Gabriela (vedoucí práce) ; Nováková, Olga (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Maternální diabetes negativně ovlivňuje embryonální vývoj a je spojen se zvýšeným rizikem vzniku vrozených vývojových vad. Vedle přímé teratogenicity dochází v diabetickém intrauterinním prostředí k tzv. procesu fetálního programování, který zvyšuje u dospělých potomků predispozice ke kardiovaskulárním chorobám, obezitě a onemocnění diabetes mellitus. Molekulární mechanismy embryonálních a fetálních odpovědí na maternální diabetické prostředí stále nejsou plně objasněny. Na myším modelu jsme ukázali, že maternální diabetes ovlivňuje expresi genů v srdcích vyvíjejících se embryí. Největší změny v expresi 11 vybraných genů byly detekovány v období souvisejícím s dokončováním septace, expanzí myokardu a zvýšením embryonální produkce inzulinu. Tyto geny jsou spojovány s procesem epitelo- mezenchymové tranzice, klíčového procesu ve vývoji srdce. Pomocí imunohistochemické analýzy jsme v srdcích embryí, které byly vystaveny maternálnímu diabetu, v kritickém stádiu kardiovaskulárního vývoje detekovali zvýšení hypoxie, čemuž odpovídalo navýšení exprese hypoxií indukovaného faktoru 1α (HIF-1α) a vaskulárního endotelového růstového faktoru A. Na základě výsledků ukazujících zapojení signální dráhy HIF-1 v rozvoji diabetické embryopatie byl pro studium vlivu maternálního diabetu na funkci srdce dospělých...
|
|
| |
|
|
Opioidní receptory a jejich signální systém v myokardu
Ladislav, Marek ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Neckář, Jan (oponent)
Hlavním cílem této bakalářské práce je shromáždit a systematicky seřadit poznatky o opioidních receptorech a jejich signálním systému v myokardu. Činnost srdce je však řízena především adrenergní signalizací a tato práce proto obsahuje také údaje týkající se vlastností a významu dalších důležitých receptorů. Pro lepší obecné porozumění a v rámci shrnutí lze v této práci také nalézt všeobecné základní informace o opioidním systému, především o receptorech a jejich signalizaci. O opioidních receptorech v myokardu se toho stále příliš mnoho neví, a to přesto, že především za různých patofyziologických okolností by opioidní systém mohl mít velmi důležitou úlohu. Důvodů může být několik. Možnost bližší charakterizace opioidních receptorů v myokardu je poměrně obtížná vzhledem k relativně malému množství těchto receptorů v srdeční tkáni. Situaci také poněkud komplikují určité mezidruhové rozdíly, které v modulaci funkce srdce panují. Dosud není zcela objasněn úplný mechanismus, kterým opioidní receptory působí na myokard. Především u lidí by toto poznání mohlo být klíčové, protože tyto receptory, resp. jejich ligandy, by se daly využít k lékařským účelům.
|
|
|
Úloha endotelinového systému v rozvoji hypertenze a hypertenzního orgánového poškození u Ren-2 transgenních potkanů
Opočenský, Martin ; Červenka, Luděk (vedoucí práce) ; Neckář, Jan (oponent) ; Widimský, Jiří (oponent)
Úvod Endotel, lokalizovaný na rozhraní mezi cévní stěnou a cirkulující krvi, se podíli na udržovaní kardiovaskulární homeostázy několika důležitými funkcemi : regulováním angiogeneze a zimětlivé odpovědi , udržováním rovnovážné hemostázy, permeability cévní stěny a kontrolou krevního tlaku. Ačkoli je endotel tvořen jedinou vrstvou buněk, jejich množství je přibližně srovnatelné s množstvím buněk v játrech. Endotelin-I (ET-I) je bílkovina složená z 21 aminokyselin, která byla poprvé izolována Yanagisawou a spol. v roce 1988 z aortálních endoteliálních buněk vepře. Je znám jednak jako jeden ze dvou nejúčinnějších vazokonstriktorů, ale zároveň jako mitogen a to in vivo i in vitro (Yanagisawa et al., 1988). Prospěšnost podáváni blokiltorů ET receptorů v redukci orgánového postižení cílových orgánů je zřejmě podmíněna jejich antiproliferativním působením (Mohacsi et al , 2004). Renin-angiotenzinový systém má klíčovou úlohu mezi mechanismy, které regulují sodíkovou rovnováhu a objem extracelulámí tekutiny (C':ervenka et al, 2000). Renin-angiotenzinový systém je pro tvorbu aktivních angiotenzinů rozdělen v rameno vazokonstrikční a vazodilatační. Vazokonstriční rameno je tvořeno prohypertenzním, !Úst stimulujícím peptidem angiotenzinem ll. Vazodilatační rameno je antagonistou prvního ramene, dává vznik...
|
host ::
RSS.