Národní úložiště šedé literatury Nalezeno 7 záznamů.  Hledání trvalo 0.00 vteřin. 
Development of pharmacophore-guided molecular docking protocol for design of SARS-CoV-2 main protease inhibitors
Klenor, Mikuláš ; Lepšík, Martin (vedoucí práce) ; Riedlová, Kamila (oponent)
Covid-19 je vysoce nakažlivé onemocnění, jehož původcem je koronavirus SARS-CoV-2. Tato nemoc způsobila globální pandemii a mezi lety 2020 a 2022 si vyžádala přes 6 milionů lidských životů. Vedle očkování proti SARS-CoV-2 přispívajícímu k prevenci vážných průběhů onemocnění představuje použití antivirotik důležitý přístup k léčbě Covid-19. Ověřeným terapeutickým cílem vývoje antivirotik je hlavní proteáza viru SARS-CoV-2 označovaná jako Mpro . Ačkoli bylo navrženo mnoho inhibitorů, z nichž jeden (prodávaný jako Paxlovid) se již používá v klinické praxi, stále přetrvává potřeba vývoje nových výpočetních metodologií pro učinnější návrh nových látek. Tato práce používá pro návrh inhibitorů tzv. farmakofory. Nejprve jsme prozkoumali 298 struktur komplexů Mpro s inhibitory, které byly získány z databáze proteinových struktur (Protein Data Bank; PDB). Definovali jsme 6 skupin látek vázajících se do aktivního místa proteinu odlišnými vazebnými módy. Na základě těchto skupin jsme vytvořili 6 unikátních farmakoforových hypotéz. Ty jsme využili při molekulárním dokování, jehož účinnost byla kvantifikována měřením směrodatné odchylky (angl. root-mean-square deviation, RMSD) generovaných konformací vůči nativním konformacím. Prezentovaný protokol zachytil 177 z 213 ligandů, které se přirozeně vázaly do...
Terapeutické využití alternativních vazebných proteinů cílící nádorové biomarkery v klinickém testování onkologických pacientů
Tauš, Petr ; Drbal, Karel (vedoucí práce) ; Lepšík, Martin (oponent)
Téměř až do konce minulého století byly protilátky (imunoglobuliny) považovány za jediné vazebné proteiny schopné specifické vazby. Objev hybridomové technologie v roce 1975 umožnil vytváření monoklonálních protilátek, které po dvaceti letech vstoupily do klinické praxe. V této době byly objeveny první neimunoglobulinové proteinové struktury vhodné pro vytvoření specifického vazebného místa. Do dnešní doby bylo popsáno mnoho odlišných struktur, ale pouze několik z nich je dále vyvíjeno jako diagnostika, terapeutika nebo jako nástroje ve výzkumu. Tyto struktury nejsou zatíženy nedostatky imunoglobulinů, jako je velikost, drahá výroba a obtížný racionální návrh, a proto mají potenciál nahradit a překonat současné využití protilátek. V této bakalářské práci jsou shrnuty veškeré struktury, které jsou ve vývoji a jsou popsány zástupci v klinickém testování v oblasti nádorových terapeutik v porovnání s některými schválenými imunoglobulinovými bioléčivy.
The role of DNA minor groove deformation in specific recognition of DNA by proteins
Faltejsková, Kateřina ; Vondrášek, Jiří (vedoucí práce) ; Lepšík, Martin (oponent)
Specifické rozpoznání DNA je základem správného fungování buňky. Ačko- liv je tento proces usilovně studován, jeho obecný mechanismus zatím nebyl objeven. Jedním z důvodů je i variabilita dosud pozorovaných mechanismů. V této práci se věnuji konkrétnímu typu specifického rozpoznání DNA - nepřímému čtení v malém žlábku DNA. Na základě statistické analýzy 3D struktur protein-DNA komplexů získáných z PDB navrhuji dosud nepopsaný mechanismus čtení rozšířeného malého žlábku pomocí hydrofobních aminoky- selin. V získaných datech je dále zkoumán vliv DNA sekvence na topografii DNA, preferované sekundární struktury kontaktujícího proteinu, interakce mezi proteinem a DNA a relativní obsah informace o deformacích DNA v jednotlivých vlastnostech rozhraní proteinu a DNA. 1
Modelling Binding of Insulin Variants toward Insulin Receptor Based on Recent Structural Breakthroughs
Černeková, Michaela ; Lepšík, Martin (vedoucí práce) ; Biedermannová, Lada (oponent)
Inzulínový receptor je dimérny signálny proteín skladajúci sa z mnoho domén. Pozostáva z mimobunkovej časti, transmembránoveho úseku a vnútrobunkovej kinázovej domény. Počas väzby inzulínu k inzulínovému receptoru dochádza ku konformačným zmenám u oboch z nich, čo spúšťa signálnu kaskádu skrz kinázovú doménu. Poruchy vo funkcii inzulínu a inzulínového receptoru spôsobujú diabetes mellitus, celosvetovo rozšírené ochorenie, ktoré môže vznikať ako následok genetických faktorov, ale aj životného štýlu a prejavuje sa zvýšenou hladinou glukózy v krvi. Bežnou formou liečby diabetes mellitus je podávanie inzulínových analógov s rôznymi molekulárnymi vlastnosťami. Interakcie medzi inzulínom a inzulínovým receptorom vo väzobnej kapse sa rozdeľujú na dve skupiny nazývané "site1" a "site2". Zatiaľ čo molekulárne detaily interakcií v site1 sú už známe, reziduá patriace k site2 sa ešte nepodarilo celkom objasniť. Je teda dôležité ozrejmiť väzobné vlastnosti inzulínu a inzulínového receptoru, najmä interakcie v site2, keďže to by mohlo prispieť k zlepšenému návrhu nových inzulínových analógov. V tejto práci sme využili nedávne prelomy v štruktúrnej biológii inzulínového receptoru, na to aby sme študovali väzobné interakcie metódami výpočtovej chémie. Takto bolo možné pozorovať nekovalentné interakcie a...
Nonclassical noncovalent interactions in proteins and their importance for design of novel specific viral enzyme inhibitors
Kříž, Kristian ; Lepšík, Martin (vedoucí práce) ; Novotný, Marian (oponent) ; Kabeláč, Martin (oponent)
Nekovalentní interakce jsou zásadní pro fungování biologických systémů. Uplatňují se například při párování bazí DNA nebo při sbalování proteinů. Kromě klasických nekovalentních interakcí jako je např. vodíková vazba jsou v poslední době objevovány i nekovalentní interakce neklasické. Příklad takové interakce může být halogenová vazba, patřící mezi σ-dírové interakce, jejíž znalost se již používá pro optimalizaci a návrh medicínských přípravků. Otázka, kterou se zabývá tato práce, je, zdali také chalkogenová vazba, rovněž σ-dírová interakce, hraje roli při vazbě existujících virových inhibitorů. Dále je také předmětem zájmu, jestli je možné nebo do jaké míry lze tyto existující chalkogenové vazby vylepšit, tj. zvýšit afinitu k virovým proteinům, které váží. Několik komplexů proteinů s ligandy s geometrickým uspořádáním vhodným pro chalkogenovou vazbu bylo nalezeno v PDB (Protein Data Bank) databázi. Pomocí kvantově chemických výpočtů byla zjištěna pro modelové systémy odvozených z těchto krystalových struktur jejich interakční energie a závislost interakční energie na geometrii. Dále jsme sérií substitucí optimalizovali tyto modelové systémy směrem k silnější chalkogenové vazbě. Na základě těchto výsledků považujeme chalkogenovou vazbu za nadějnou neklasickou nekovalentní interakci, která by se...
Terapeutické využití alternativních vazebných proteinů cílící nádorové biomarkery v klinickém testování onkologických pacientů
Tauš, Petr ; Drbal, Karel (vedoucí práce) ; Lepšík, Martin (oponent)
Téměř až do konce minulého století byly protilátky (imunoglobuliny) považovány za jediné vazebné proteiny schopné specifické vazby. Objev hybridomové technologie v roce 1975 umožnil vytváření monoklonálních protilátek, které po dvaceti letech vstoupily do klinické praxe. V této době byly objeveny první neimunoglobulinové proteinové struktury vhodné pro vytvoření specifického vazebného místa. Do dnešní doby bylo popsáno mnoho odlišných struktur, ale pouze několik z nich je dále vyvíjeno jako diagnostika, terapeutika nebo jako nástroje ve výzkumu. Tyto struktury nejsou zatíženy nedostatky imunoglobulinů, jako je velikost, drahá výroba a obtížný racionální návrh, a proto mají potenciál nahradit a překonat současné využití protilátek. V této bakalářské práci jsou shrnuty veškeré struktury, které jsou ve vývoji a jsou popsány zástupci v klinickém testování v oblasti nádorových terapeutik v porovnání s některými schválenými imunoglobulinovými bioléčivy.
Vazba fenylnorstatinového inhibitoru na proteázu HIV-1: geometrie, protonace a interakce kapes podřadných míst analyzované při atomovém rozlišení
Brynda, Jiří ; Řezáčová, Pavlína ; Fábry, Milan ; Hořejší, Magdalena ; Štouračová, Renata ; Sedláček, Juraj ; Souček, Milan ; Hradilek, Martin ; Lepšík, Martin ; Konvalinka, Jan
Byla určena rentgenová struktura komplexu proteázy HIV-1 (PR) s fenylnorstatinovým inhibitorem Z-Pns-Phe-Glu-Glu-NH(2) při rozlišení 1,03 A, nejvyšším rozlišení, které bylo doposud uvedeno pro kterýkoli komplex HIV PR. Tento inhibitor vykazuje subnanomolární hodnoty K(i) jak pro PR divokého typu, tak pro variantu představující jednu z nejběžnějších mutací spojenou s vývojem rezistence. Struktura obsahující fenylnorstatinovou část chirality (2R,3S) vykazuje jedinečný obraz vazby vodíkových můstků na dva katalytické aspartátové zbytky. Toto vysoké rozlišení umožňuje zjistit donorové a akceptorové vztahy těchto vodíkových můstků a určit proton sdílený oběma katalytickými zbytky. Je také navržen strukturální mechanismus nenarušené inhibice mutanty proteázy Val82Ala založený na energetických výpočtech a analýzách

Chcete být upozorněni, pokud se objeví nové záznamy odpovídající tomuto dotazu?
Přihlásit se k odběru RSS.