|
|
Vliv inhibice bosutinibu, neratinibu a ibrutinibu na aktivitu vybraných reduktas z nadrodiny AKR a SDR
Hudáčová, Lenka ; Wsól, Vladimír (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Bc. Lenka Hudáčová Školiteľ: Prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Názov diplomové práce: Vliv inhibice bosutinibu, neratinibu a ibrutinibu na aktivitu vybraných reduktaz z nadrodiny AKR a SDR Antracyklínové antibiotiká (ANT) patria do skupiny antineoplastických liekov. Radíme k nim daunorubicin (DAUN), ktorý sa používa k liečbe akútnej leukémie. Enzýmy nadrodín aldo-ketoreduktáz (AKR) a reduktáz/dehydrogenáz s krátkym reťazcom (SDR) redukujú DAUN na príslušný C-13 alkohol daunorubicinol (DAUNOL), ktorý má vyššiu kardiotoxickú, menšiu antineoplastickú aktivitu a podieľa sa tak na vzniku antracyklínovej rezistencie. Hlavným cieľom predkladanej diplomovej práce bolo stanoviť potenciálne inhibičné účinky bosutinibu, neratinibu a ibrutinibu na aktivitu enzýmov z nadrodín SDR a AKR. K stanoveniu špecifickej aktivity enzýmov a inhibičných účinkov sme využili systém ultra vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (UHPLC), v ktorom sme stanovili produkt in vitro enzýmovej reakcie (DAUNOL). K stanoveniu cytotoxických účinkov DAUN a ibrutinibu na bunkové línie HCT 116 sme použili MTT test. In vitro nameraná špecifická aktivita rekombinantných enzýmov klesala v poradí CBR1 > AKR1C3 > AKR1B1 > AKR1A1 > AKR7A2 > AKR1B10 >...
|
|
|
Effect of cadmium chloride on P-glycoprotein in the blood-brain barrier
Zahradníková, Tereza ; Štaud, František (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Tereza Zahradníková Školitel: Prof. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Konzultant: Alexander Zaremba, Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology, Heidelberg University, Německo Název diplomové práce: Vliv chloridu kademnatého na P-glykoprotein v hematoencefalické bariéře Hematoencefalická bariéra (HEB) rozděluje centrální nervový systém (CNS) a periferní krevní oběh. Díky její specializované struktuře a buněčnému uspořádání reguluje transport látek mezi těmito kompartmenty. Endoteliální buňky tvořící HEB jsou charakteristické expresí různých multidrug resistentních proteinů, které patří do rodiny ATP-vázajících transportérů (ABC). Tyto transmembránové ABC exportní proteiny aktivně transportují molekuly z endotelu HEB do krevního řečiště a chrání mozek před škodlivými xenobiotiky, toxiny a metabolity. Na druhou stranu, ABC exportní proteiny představují překážku pro mnoho léčiv, které prostupují HEB do CNS, čímž je omezena účinnost CNS farmakoterapie. Jeden z nejdůležitějších efluxních transportérů je P-glykoprotein (P-gp). Kadmium je těžký kov, který je nebezpečný pro lidské zdraví. Jako průmyslový kontaminant se dostává do životního prostředí a následně do lidského těla...
|
|
|
The assessment of inhibitory effects of selected targeted anticancer drugs on the activity of ABC drug efflux transporters
Jurčáková, Júlia ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Šorf, Aleš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Júlia Jurčáková Školiteľ: RNDr. Jakub Hofman PhD. Názov diplomovej práce: Stanovenie inhibičného vplyvu vybraných cielených protinádorových liečiv na aktivitu ABC liekových efluxných transportérov. Rakovina pľúc patrí medzi najčastejšiu príčinu smrti v rámci onkologických chorôb. Nemalobunečný karcinóm pľúc (NSCLC) predstavuje asi 85% všetkého karcinómu pľúc a jeho hlavné podtypy zahŕňajú adenokarcinóm a spinocelulárny karcinóm. V liečbe sa okrem chirurgie, rádioterapie a chemoterapie najnovšie uplatňuje použitie cielených nízkomolekulárnych látok, ktoré s vyššou špecifitou cielia na nádorové bunky. Medzi dva hlavné dôvody úmrtia pacientov s rakovinou patrí tvorba metastáz a vznik mnohopočetnej liekovej rezistencie (MDR). Tá môže byť mimo iné spôsobená nadmernou expresiou efluxných transportérov. ATP-binding cassette (ABC) transportéry predstavujú skupiny transmembránových púmp, ktoré využívajú energiu vo forme ATP na prenos širokej škály substrátov. S MDR sú spojené najmä P-glykoproteín (ABCB1), breast cancer-resistance protein (ABCG2) a multidrug resistance-associated protein 1 (ABCC1). Inhibíciou týchto transportérov sa zvyšuje množstvo cytostatického substrátu vo vnútri bunky a je možné tak...
|
|
|
Study on the role of pharmacokinetic mechanisms of drug resistance in new anticancer drugs with focus on solid tumors
Vagiannis, Dimitrios ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Souček, Pavel (oponent) ; Zendulka, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a Toxikologie Kandidát Mgr. Dimitrios Vagiannis Školitel RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název disertační práce Studium role farmakokinetických mechanizmů lékové rezistence u nových protinádorových léčiv se zaměřením na solidní tumory Protinádorová chemoterapie je důležitým nástrojem při léčbě nádorových onemocnění. Ačkoliv dochází k rapidnímu progresu ve vývoji nových protinádorových léčiv, fenomén mnohočetné lékové rezistence (MDR) i nadále představuje zásadní překážku vedoucí k selhání farmakoterapie u onkologických pacientů. MDR je založena na farmakodynamických i farmakokinetických mechanizmech. Farmakokinetická MDR zahrnuje působení lékových efluxních transportérů a biotransformačních enzymů, které snižují množství (aktivní formy) léčiva v nádoru. Zatímco role transportérů v MDR byla detailně prozkoumána, účast biotransformačních enzymů stále není plně zřejmá. Tato práce se věnuje studiu role cytochromů P450 (CYPs) v cytostatické rezistenci. Dále se zaměřuje na modulaci farmakokinetické MDR s využitím lékových interakcí nových cílených protinádorových léčiv. V poslední části se věnuje ověření in vitro výsledků na ex vivo modelech explantů odvozených z nádorových biopsií získaných od pacientů. V naší nejnovější publikaci...
|
|
|
Interakce gilteritinibu s transportéry OCT1 a OCT2; vztah ke konvenční terapii akutní myeloidní leukémie.
Novotná, Kateřina ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a toxikologie Studentka: Kateřina Novotná Školitelka: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Interakce gilteritinibu s transportéry OCT1 a OCT2; vztah ke konvenční terapii akutní myeloidní leukémie. Gilteritinib se řadí mezi relativně nově schválená léčiva ze skupiny FTL3 inhibitorů a je využíván primárně v léčbě relapsu či refrakterní akutní myeloidní leukémie a prokázanou mutací FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) receptoru. V rámci této diplomové práce byla zkoumána jeho schopnost interagovat s SCL membránovými transportními proteiny, konkrétně s transportéry OCT1 a OCT2, které zajišťují přenos endogenních látek a léčiv do buněk orgánů klíčových pro eliminaci (játra, ledviny), ale také do nádorových buněk. Na základě toho jsme chtěli otestovat potenciální interakci gilteritinibu s léčivy standardně využívanými v terapii AML (daunorubicin a mitoxantron). První jsme provedli akumulační studii na MDCKII buněčné linii transfekované pro expresi OCT1 a OCT2, abychom vyhodnotili, zda je gilteritinib je možným inhibitorem těchto transportérů a bude tak mít vliv na rozdílnou míru akumulace daunorubicinu a mitoxantronu. Následně byla provedena studie transportu gilteritinibu přes monovrstvu MDCKII-OCT1 a...
|
|
|
Vliv inhibice tepotinibu, entrektinibu a sapanisertibu na aktivitu vybraných reduktas z nadrodiny AKR.
Krtilová, Kamila ; Wsól, Vladimír (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Kamila Krtilová Školitel: prof. Ing. Vladimír Wsól Ph.D. Název diplomové práce: Vliv inhibice tepotinibu, entrektinibu a sapanisertibu na aktivitu vybraných reduktas z nadrodiny AKR. V České republice je znatelný zvyšující se trend rozvoje plicního karcinomu. Toto tvrzení koresponduje s faktem, že je karcinom plic celosvětově nejčastějším typem nádorového onemocnění. Karbonyl redukující enzymy se vyskytují v různých tkáních, kde jsou zodpovědné za rozvoj mnoha onemocnění, zánětů, nádorů a nádorové rezistence. Tyto NAD(P)H- dependentní oxidoreduktázy způsobují redukci karbonylových sloučenin na příslušné alkoholy a snižují tak toxicitu léčiva pro nádorové buňky. V neposlední řadě jsou tyto enzymy zodpovědné za proliferaci a diferenciaci nádorových buněk a zvýšenou agresivitu nádoru. Předmětem této práce bylo studium inhibičního vlivu vybraných inhibitorů cyklin-dependentních kináz (CDKi) na aktivitu aldo-ketoreduktáz (AKR). Tyto inhibitory však neinhibují pouze předpokládané CDK, ale prokázaly také schopnost inhibice efluxních transportérů a inhibují i karbonyl redukující enzymy. Inhibiční efekt tepotinibu, entrektinibu a sapanisertibu byl stanoven za použití UHPLC analýzy. Největší inhibiční potenciál vůči...
|
|
|
Optimization of PEI based LbL capsules with pDNA
Ondrašáková, Petra ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Ab rak Uni er i a Karlo a Farmace ick fak l a Hradci Kr lo Ka edra farmakologie a o ikologie S den ka: Mgr. Pe ra Ondra ko koli el: doc. PharmDr. P em l Mlad nka, Ph.D. peciali o an koli el: Dr. Haider Sami, Vieden k ni er i a, Ka edra klinickej farm cie a diagno ik N e rigor n pr ce: Op imali cia LbL kap l PEI a pDNA Cie om ej o pr ce bolo ori ne ro no i (kap l ) pla mid DNA (pDNA) ob ah j ci pol m r pol e h l nim n (PEI), k or prejde do jadra rako ino ej b nk cie om ind ko a e pre i ch baj cej bielko in , k or oj a nikom chorob . Ako pr bolo po rebn ori abiln kap l me do r enia (LbL), k or ob ah je pol m r PEI. Ten o pol m r m ka d re a m d k, k or m e b pro oni o an , m ok ran fek n inno a abili . Pri orbe kap le om nad ia ala na moj diplomo pr c a pokra o ala om op imali cii pr nej kombin cie pol m ro , k or a r ili na jadro CaCO3. Bolo po rebn ka biodegrado a e n kap l a n ledne do nej inkorporo a pDNA. Fl ore cen ne na en PEI bol po i , ab a mohol pomoco fl ore cen n ho mikro kop po rdi nik kap l. N ledne bol ra o ac elek r no mikro kop po i na pre nej i i ali ci kap l. Ul rafialo o- idi e n pek ro kopia a Dapi farbenie boli po i cie om o eri , i bol pla mid DNA do kap le na ia an . al m krokom boli i i b nko e perimen na b nk ch m ieho n dor p 4T1 kap lo ob ah j co pDNA a o konkr ne k manie pre...
|
|
|
Vliv alisertibu a brigatinibu na aktivitu vybraných lidských karbonylredukujících enzymů.
Lakomá, Petra ; Novotná, Eva (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Petra Lakomá Školitel: RNDr. Eva Novotná, Ph.D. Název diplomové práce: Vliv alisertibu a brigatinibu na aktivitu vybraných lidských karbonylredukujících enzymů Klíčová slova: alisertib, brigatinib, daunorubicin, inhibice, karbonylredukující enzymy Proteinkinasy představují skupinu enzymů, jejichž hlavní funkcí je přenos fosfátové skupiny ATP na proteinový substrát, tj. fosforylace. Jedná se o jednu z nejčastějších posttranslačních modifikací proteinů, která je úzce spjata s regulací intracelulárních procesů a s buněčnou signalizací. Abnormální exprese proteinkinas je často spojována s rozvojem nádorových onemocnění. Inhibice těchto proteinkinas může zabránit proliferaci nádorových buněk a indukovat jejich buněčnou smrt. Hlavním cílem této diplomové práce bylo stanovení inhibičního potenciálu proteinkinasových inhibitorů, alisertibu a brigatinibu, vůči karbonylredukujícím enzymům. Zvýšená exprese karbonylredukujících enzymů v buňkách nádoru může vést k rezistenci na léčivo a selhání chemoterapeutické léčby. V případě antracyklinového chemoterapeutika daunorubicinu dochází prostřednictvím karbonylredukujících enzymů k redukci karbonylu na uhlíku C-13 za vzniku primárního metabolitu daunorubicinolu, který má...
|
|
|
Study on the role of pharmacokinetic mechanisms of drug resistance in new anticancer drugs with focus on solid tumors
Vagiannis, Dimitrios ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Souček, Pavel (oponent) ; Zendulka, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a Toxikologie Kandidát Mgr. Dimitrios Vagiannis Školitel RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název disertační práce Studium role farmakokinetických mechanizmů lékové rezistence u nových protinádorových léčiv se zaměřením na solidní tumory Protinádorová chemoterapie je důležitým nástrojem při léčbě nádorových onemocnění. Ačkoliv dochází k rapidnímu progresu ve vývoji nových protinádorových léčiv, fenomén mnohočetné lékové rezistence (MDR) i nadále představuje zásadní překážku vedoucí k selhání farmakoterapie u onkologických pacientů. MDR je založena na farmakodynamických i farmakokinetických mechanizmech. Farmakokinetická MDR zahrnuje působení lékových efluxních transportérů a biotransformačních enzymů, které snižují množství (aktivní formy) léčiva v nádoru. Zatímco role transportérů v MDR byla detailně prozkoumána, účast biotransformačních enzymů stále není plně zřejmá. Tato práce se věnuje studiu role cytochromů P450 (CYPs) v cytostatické rezistenci. Dále se zaměřuje na modulaci farmakokinetické MDR s využitím lékových interakcí nových cílených protinádorových léčiv. V poslední části se věnuje ověření in vitro výsledků na ex vivo modelech explantů odvozených z nádorových biopsií získaných od pacientů. V naší nejnovější publikaci...
|
|
|
The assessment of inhibitory effects of selected targeted anticancer drugs on the activity of ABC drug efflux transporters
Jurčáková, Júlia ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Šorf, Aleš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Júlia Jurčáková Školiteľ: RNDr. Jakub Hofman PhD. Názov diplomovej práce: Stanovenie inhibičného vplyvu vybraných cielených protinádorových liečiv na aktivitu ABC liekových efluxných transportérov. Rakovina pľúc patrí medzi najčastejšiu príčinu smrti v rámci onkologických chorôb. Nemalobunečný karcinóm pľúc (NSCLC) predstavuje asi 85% všetkého karcinómu pľúc a jeho hlavné podtypy zahŕňajú adenokarcinóm a spinocelulárny karcinóm. V liečbe sa okrem chirurgie, rádioterapie a chemoterapie najnovšie uplatňuje použitie cielených nízkomolekulárnych látok, ktoré s vyššou špecifitou cielia na nádorové bunky. Medzi dva hlavné dôvody úmrtia pacientov s rakovinou patrí tvorba metastáz a vznik mnohopočetnej liekovej rezistencie (MDR). Tá môže byť mimo iné spôsobená nadmernou expresiou efluxných transportérov. ATP-binding cassette (ABC) transportéry predstavujú skupiny transmembránových púmp, ktoré využívajú energiu vo forme ATP na prenos širokej škály substrátov. S MDR sú spojené najmä P-glykoproteín (ABCB1), breast cancer-resistance protein (ABCG2) a multidrug resistance-associated protein 1 (ABCC1). Inhibíciou týchto transportérov sa zvyšuje množstvo cytostatického substrátu vo vnútri bunky a je možné tak...
|
host ::
RSS.