|
|
Computational Studies of Interactions of Small Molecules with their Biological Targets
Nekardová, Michaela ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Berka, Karel (oponent) ; Kabeláč, Martin (oponent)
Práce je zaměřena na výpočetní analýzu farmaceuticky zajímavých látek v interakci s jejich biologickými cíli. Velké množství léčiv jsou malé molekuly, které se do aktivního místa enzymu vážou na principu "zámku (enzym) a klíče (léčivo)" prostřednictvím nekovalentních interakcí a způsobují tak vzestup nebo pokles aktivity enzymu. Hlavní téma práce se věnuje objasnění strukturních základů interakcí purinových analogů s enzymem cyklin-dependentní kinázou 2, který patří do protein-kinázové rodiny. Tyto enzymy hraji důležitou roli v regulaci buněčného cyklu, zvýšení jejich aktivity zásadním způsobem přispívá ke ztrátě kontroly nad buněčnou proliferací, což je jedna z příčin tvorby rakovinových buněk. Studie popisuje vazebné motivy roskovitinu, látky s inhibičním účinkem na funkci cyklin-dependentních kináz, a jeho analogů s biosterickými centrálními heterocykly v interakci s cyklin-dependentní kinázou 2. Vazebná afinita mezi enzymem a inhibitory je kvantifikována jako vypočtené vazebné skóre a vyhodnocena ve vztahu ke konformaci optimalizovaných struktur. Pro výpočty byl použit hybridní model kombinující kvantově mechanickou - QM (DFT-D) a semiempirickou kvantově mechanickou - SQM (PM6-D3H4X) metodu. Solvatační efekt byl popsán implicitním solvatačním modelem COSMO na SQM úrovni pro celý systém. Druhé...
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
|
Φύσις iónských myslitelů
Kočandrle, Radim ; Kratochvíl, Zdeněk (vedoucí práce) ; Bouzek, Jan (oponent) ; Hobza, Pavel (oponent)
lÓot6 iónských myslitelů RadimKočandrle disertaěnípráce- souhrn Práce si kIadeza cil pÍ1bttžitslovo qóotg v jeho ranýchfilosofickýchsouvislostech'Termín <póotqbyvá nejěastějipřekládán ve ýznamech,příroda.., ,přřozenost.., a jako takový je obecněvnímánjako klíčovývýrazmyšlenikterése započalov iónskémMilétu.Vznik filosofie je pro nás se slovem góotg bytostněspjat, nebot'její původnípodoba bude doxografií pochopenazejménajako,,zkoumánípřírody..,fotopícl ruspi góoeroE, a téměřvšemspisům předsókratovskýchmyslitelůse obecnědostanetitulu llepi <póoecog'Yýznam termínurpóotq práce ovšemhledá pouze u dvou iónských myslitelů,Anaximandra z Milétu a Hérakleita z Efesu, neboť chce zohlednit jen nejstaršíparalely. Anaximandros je de facto prvním filosofem,z jehožspisu se zachovaly přÍméfragmenty,zatímcood Hérakleitapocházíprvní autenticky doloŽený výský slova góo'tg ve filosofii. Nicméně práce zohledňuje též předfilosofickéužitíu Homéra,vzhledemk tomu' žezněho mohouplynout zásadnípoznatky pro qfuoj zmÍněnéhopojmu. Nedílnousoučástípráce.je kritická reflexe spisůautorů,jejichŽ prostřednictvímse nám relevantnítextovépamátky dochovaly. Zásadníje zejménav interpretacimilétskéhomyšleni kteréjedoloženovýhradněprostřednictvímreferátůperipatetiků.Práce upozorňujenafakt, Že celémilétskémyšleni jak jej zprostředkovaněznáme,je...
|
|
| |
|
| |
|
|
Quantum Chemical Approach for In Silico Drug Design
Pecina, Adam ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Kabeláč, Martin (oponent) ; Ettrich, Rüdiger (oponent)
Výpočetní metody jsou nedílnou součástí moderního farmaceutického výzkumu. Počítačový návrh léčiv si klade za cíl snížit čas a náklady spjaté s vývojem léčiva a také detailněji porozumět vazbě inhibitoru k danému biologickému cíli. Kvůli komplikovanosti biologických systémů a potřebě správného popisu nekovalentních interakcí nutných k molekulárnímu rozpoznávání je přesnost běžně používaných molekulově mechanických (MM) metod na hraně spolehlivosti. Na druhou stranu zde vzrůstá tendence používání kvantově mechanických (QM) metod v různých fázích vývoje léčiv díky rostoucím výpočetním možnostem. Tato disertační práce se zabývá aplikací kvantově mechanických metod pro věrný popis mezimolekulových komplexů a jejich interakcí. Tato práce zahrnuje osm původních publikací rozdělených do tří témat a doprovodný text, jenž si klade za cíl zdůraznit některé závěry plynoucí z této práce. V první řadě je vysoce přesnými kvantově mechanickými metodami studována povaha neklasických nekovalentních interakcí, tzv. vazebné interakce pomocí sigma díry. Síla a původ halogenové, chalkogenové a pniktogenové vazby v modelových systémech z rozšířených databází molekul jsou zkoumány přesnou metodou vázaných klastrů (CCSD(T)/CBS) a symetricky adaptovanou poruchovou teorií (SAPT). Druhá část se věnuje třem farmaceuticky...
|
|
|
Theoretical Study of Non-covalent Interaction from small molecules to Biomolecules
Haldar, Susanta ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Havlas, Zdeněk (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
xvi Abstrakt Cílem této práce je prozkoumat přesné stabilizační energie a volné vazebné energie pro různé nekovalentní komplexy počínaje malými organickými molekulami a konče biomolekulami. Nekovalentní interakce např. vodíkové vazby, π…π patrové interakce či halogenové vazby jsou zodpovědné za pochopení většiny biologických procesů, jako jsou interakce malých molekul s povrchem, protein-ligand interakce v buňkách atd. V práci byly vypočteny stabilizační energie pro různé nekovalentní komplexy, jako elektronové donor-akceptorové komplexy grafenu, páry bazí DNA interagující s povrchem oxidu křemičitého atd. Referenční stabilizační energie, kdekoli to bylo možné, byly výpočteny pomocí metody CCSD(T)/CBS. Vzhledem k velikosti studovaných komplexů byly v některých případech použity jako referenční metody místo CCSD(T)/CBS více aproximativni metody, např. škálované MP2 (MP2.5/CBS/6-31G*(0.25)). Mimo jiné byly stabilizační energie také počítané pomocí metod DFT a MM. Znalost nekovalentních interakcí je nevyhnutelná pro racionalizaci asociačních procesů v přírodě a vyžaduje přesný popis změn volné energie. Nejmodernější molekulově dynamické simulace s plně atomistickým popisem a "biased" metadynamické simulace byly použity pro výpočet volné vazebné energie. "well" temperované metadynamické simulace byly použity...
|
|
|
Quantum-chemical study of noncovalent interactions
Sedlák, Róbert ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Havlas, Zdeněk (oponent) ; Černušák, Ivan (oponent)
Cílem této práce je určit sílu a p ◦ uvod stabilizace r ◦ uzných typ ◦ u nekovalentních inter- akcí, a to z d ◦ uvodu, že by jejich znalost mohla vést k racionalizaci a hlubšímu pochopení vazebních motiv ◦ u. Dalším cílem je podílet se na vývoji nových nekovalentních dataset ◦ u, které jsou v současné době, v procesu parametrizace a testování nových výpočetních metod, nezastupitelné. V rámci jednotlivých projekt ◦ u byly zkoumány r ◦ uzné vazební motivy modelových kom- plex ◦ u, které představují obvykle krystalové struktury, struktury z neoptimalizovaných sken ◦ u nebo lokální minima. Referenční stabilizační energie byly počítány na ab initio úrovni (např. CCSD (T)/CBS nebo QCISD(T)/CBS). Následně byla testovaná přesnost výpočetně méně náročných metod (např. MP2.5, DFT-D nebo SQM metod) v ◦ uči re- ferenční metodě. DFT-SAPT výpočty byly často využívány za účelem zjištění povahy stabilizace komplex ◦ u. První část práce se zabývá významem a základními vlastnostmi r ◦ uzných typ ◦ u nekova- lentních interakci (např. halogenové vazby, vodíkové vazby atd.). Druhá část popisuje výpočetní metody, které byly d ◦ uležité v rámci našich studií. Poslední část této práce má za účel poskytnout...
|
host ::
RSS.