|
|
High grade serous ovarian carcinoma: molecular background and platinum-based chemotherapy challenges
Ivančinová, Jana ; Heneberg, Petr (vedoucí práce) ; Brábek, Jan (oponent)
Karcinom ovaria (OC) je soubor různých rakovin pocházející z vaječníků. Nejčastějším zhubným gynekologickým nádorem je high-grade serózní karcinom vaječníků (HGSOC). HGSOC je spojen s vysokou úmrtností, a to z důvodu jeho agresivity a nedostatečné detekce v časném stadiu. Od 70. let 20. století se míra přežití výrazně nezlepšila. Nejúčinnější léčba pacientek s HGSOC je cytoredukční chirurgie (u časných stadií I/II) a následná chemoterapie na bázi platiny (HGSOC prezentovaný v pokročilém stadiu III/IV) v kombinaci s taxanem nebo případně s inhibitory PARP (u nosiček mutace BRCA1/2). Výsledek a prognózu pacienta ovlivňuje vícero faktorů. Chemorezistence, molekulární mutace, stadium při prezentaci HGSOC patří ku klinickým výzvám, které přispívají k častým relapsům, přestože pacientka původně dobře reagovala na léčbu HGSOC. Práce zabývá biologii HGSOC, hlavními překážkami v klinické léčbě a zlepšení zavedením multiterapeutických přístupů. Klíčová slova: CA-125; terapie na bázi platiny; deficit homologní rekombinace; ovariální karcinom; Tp53; mortalita; míra přežiti
|
|
|
New aspects of the cell submembrane signaling
Heneberg, Petr ; Dráber, Petr (vedoucí práce) ; Bilej, Martin (oponent) ; Folk, Petr (oponent)
2 ABSTRAKT Tato disertace je příspěvkem k objasnění některých mechanismů submembránové signalizace savčích buněk. Hlavní část výzkumů byla provedena na žírných buňkách a bazofilech aktivovaných prostřednictvím vysokoafinitního receptoru pro IgE typu I, FcεRI, anebo membránovým glykoproteinem Thy-1. Jsou popsány nové role aktinového cytoskeletu v signalizaci žírných buněk přes FcεRI a Thy-1. Objev nového transmembránového adaptorového proteinu NTAL - z anglického "non-T cell activation linker" - krátce před započetím zpracovávání teze vedl ke zvýšené pozornosti věnované tomuto proteinu. Byly zjištěny a popsány významné změny v signalizaci žírných buněk s deficiencí v genu kódujícím protein NTAL, podobně též docházelo k výrazným změnám i v žírných buňkách, u kterých byla exprese proteinu NTAL jen snížena či zvýšena. Bylo dokumentováno, že NTAL je rovněž jedním z proteinů fosforylovaným po agregaci glykoproteinu Thy-1 na povrchu žírných buněk. Velká pozornost byla věnována časoprostorové distribuci glykoproteinu Thy-1 na různých úrovních rozlišení, přičemž byly zkoumány i některé biochemické charakteristiky buněk aktivovaných právě přes Thy-1 glykoprotein. V žírných buňkách a bazofilech byla zjišťována přítomnost dosud neznámých nereceptorových proteinových tyrosinových fosfatáz a následně byla provedena...
|
|
|
The role of ORMDL proteins in mast cell signaling
Paulenda, Tomáš ; Dráber, Petr (vedoucí práce) ; Heneberg, Petr (oponent) ; Malý, Petr (oponent)
2. Abstrakt (CZ) Tato dizertační práce je souborem výsledků zaměřených zejména na porozumění aktivace žírných buněk a úlohy Orm1-podobných (ORMDL) proteinů v těchto dějích. Členové rodiny ORMDL jsou malé proteiny lokalizované v membráně endoplazmatického retikula (ER). Proteiny ORMDL rodiny jsou vysoce konzervované mezi savci a jsou k nalezení u různých druhů organizmů od rostlin, přes houby až po živočichy. Proteiny ORMDL byly poprvé objeveny v kvasinkách a zájem o studium těchto molekul raketově vzrostl po objevu souvislosti mezi expresí genu pro OMRDL3 a dětským astmatem v celo-genomových asociačních studiích. Následující výzkum spojil polymorfizmy v genu pro ORMDL3 také s alergickým zánětlivým onemocněním a zánětlivým onemocněním střeva. Jelikož žírné buňky jsou zejména známé pro jejich roli v alergiích a alergických zánětech, rozhodli jsme se studovat ORMDL proteiny v regulaci signalizace a aktivace žírných buněk. V naší první studii jsme se zaměřili na objasnění úlohy proteinu ORMDL3 v aktivaci žírných buněk přes FcεRI. Připravili jsme žírné buňky odvozené z kostní dřeně myší se sníženou nebo zvýšenou expresí ORMDL3. Zjistili jsme, že ORMDL3 je negativní regulátor aktivace žírných buněk včetně degranulace, uvolnění cytokinů a migrace, ale překvapivě bez jakéhokoliv vlivu na mobilizaci vápníku. ORMDL3...
|
|
|
The role of ORMDL proteins in mast cell signaling
Paulenda, Tomáš ; Dráber, Petr (vedoucí práce) ; Heneberg, Petr (oponent) ; Malý, Petr (oponent)
2. Abstrakt (CZ) Tato dizertační práce je souborem výsledků zaměřených zejména na porozumění aktivace žírných buněk a úlohy Orm1-podobných (ORMDL) proteinů v těchto dějích. Členové rodiny ORMDL jsou malé proteiny lokalizované v membráně endoplazmatického retikula (ER). Proteiny ORMDL rodiny jsou vysoce konzervované mezi savci a jsou k nalezení u různých druhů organizmů od rostlin, přes houby až po živočichy. Proteiny ORMDL byly poprvé objeveny v kvasinkách a zájem o studium těchto molekul raketově vzrostl po objevu souvislosti mezi expresí genu pro OMRDL3 a dětským astmatem v celo-genomových asociačních studiích. Následující výzkum spojil polymorfizmy v genu pro ORMDL3 také s alergickým zánětlivým onemocněním a zánětlivým onemocněním střeva. Jelikož žírné buňky jsou zejména známé pro jejich roli v alergiích a alergických zánětech, rozhodli jsme se studovat ORMDL proteiny v regulaci signalizace a aktivace žírných buněk. V naší první studii jsme se zaměřili na objasnění úlohy proteinu ORMDL3 v aktivaci žírných buněk přes FcεRI. Připravili jsme žírné buňky odvozené z kostní dřeně myší se sníženou nebo zvýšenou expresí ORMDL3. Zjistili jsme, že ORMDL3 je negativní regulátor aktivace žírných buněk včetně degranulace, uvolnění cytokinů a migrace, ale překvapivě bez jakéhokoliv vlivu na mobilizaci vápníku. ORMDL3...
|
|
|
The role of glycolytic enzymes in the development of cancer and metabolic disorders
Šimčíková, Daniela ; Heneberg, Petr (vedoucí práce) ; Šimíček, Michal (oponent) ; Vaňhara, Petr (oponent)
V předkládané doktorské práci bylo našim cílem objasnit molekulární mechanismy role hexokinas ve zdraví a nemoci. Nejprve jsme se zabývali molekulární podstatou GCK-MODY a možnostmi, jak obecně predikovat efekty mutací v genech kódujících Mendelistická onemocnění. Provedli jsme in vitro experimenty s GCK a jejími variantami nesoucími aktivační, neutrální a inaktivační mutace. Následně jsme porovnali výsledky experimentů s výstupy z nejmodernějších predikčních algoritmů, které mají rozdílný základ. Díky analýzám jsme zjistili, že predikční algoritmy obecně trpí nízkou specificitou. Proto jsme navrhli metodu, jak upravit numerické výstupy predikčních algoritmů, aby se zvýšila specificita. Navíc jsme určili pH optimum lidské GCK a HK2 a zkoumali jsme vliv koncentrací ATP na pufrovací kapacitu pufrů běžně používaných v hexokinasových stanoveních. V části týkající se role hexokinas ve vzniku a rozvoji nádorů jsme studovali in vitro somatické mutace GCK nalezené v nádorech. Ačkoliv část těchto mutací byla aktivačních, a tedy potenciálně výhodných pro nádory, studie nepřinesla významnou evidenci role GCK pro vznik nádorů. Raději jsme se tedy posunuli ke studii HK1 a HK2 na modelu ovariální nádorové linie. U HK1 a HK2 bylo již uvedeno, že jsou důležitými isoenzymy pro nádorové buňky. Připravili jsme...
|
|
|
The role of the immune system in the immunopathogenesis of autoimmune diseases and the therapeutic modulation of autoimmune reaction by tolerogenic dendritic cells
Dáňová, Klára ; Palová Jelínková, Lenka (vedoucí práce) ; Prokešová, Ludmila (oponent) ; Heneberg, Petr (oponent)
Imunoterapie založená na dendritických buňkách (DCs, z angl. dendritic cells) byla poprvé testována v klinických studiích zaměřených na léčbu nádorových onemocnění v 90. letech 20. století. V současné době se schopnost DCs modulovat imunitní odpovědi testuje také v několika klinických studiích zaměřených na léčbu autoimunitních chorob s cílem utlumit neadekvátně aktivovaný imunitní systém a obnovit imunologickou toleranci. K tomuto účelu se využívají takzvané tolerogenní DCs disponující výrazným supresivním potenciálem. Tolerogenní DCs se připravují ex vivo z monocytů zejména pomocí farmak, jež u DCs indukují regulační fenotyp s nízkou expresí aktivačních znaků, zvýšenou expresí inhibičních znaků a zvýšenou sekrecí tlumivých cytokinů. V první části této práce jsme ukázali, že kultivace lidských monocytů v přítomnosti glukokortikoidu dexamethasonu a 19-nor-1,25-dihydroxyvitaminu D2 (paricalcitolu) umožňuje připravit tolerogenní DCs s vysoce stabilním supresivním fenotypem charakterizovaným vysokou produkcí IL-10, expresí inhibičních molekul IL-T3 a PD-L1, nízkou stimulační kapacitou a schopností indukovat regulační T buňky. Zároveň jsme také ukázali, že na udržení supresivního fenotypu a funkce tolerogenních DCs se podílejí metabolické změny a aktivace signálních drah zahrnujících NF-κB, p38 MAPK,...
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
|
New aspects of the cell submembrane signaling
Heneberg, Petr ; Dráber, Petr (vedoucí práce) ; Bilej, Martin (oponent) ; Folk, Petr (oponent)
2 ABSTRAKT Tato disertace je příspěvkem k objasnění některých mechanismů submembránové signalizace savčích buněk. Hlavní část výzkumů byla provedena na žírných buňkách a bazofilech aktivovaných prostřednictvím vysokoafinitního receptoru pro IgE typu I, FcεRI, anebo membránovým glykoproteinem Thy-1. Jsou popsány nové role aktinového cytoskeletu v signalizaci žírných buněk přes FcεRI a Thy-1. Objev nového transmembránového adaptorového proteinu NTAL - z anglického "non-T cell activation linker" - krátce před započetím zpracovávání teze vedl ke zvýšené pozornosti věnované tomuto proteinu. Byly zjištěny a popsány významné změny v signalizaci žírných buněk s deficiencí v genu kódujícím protein NTAL, podobně též docházelo k výrazným změnám i v žírných buňkách, u kterých byla exprese proteinu NTAL jen snížena či zvýšena. Bylo dokumentováno, že NTAL je rovněž jedním z proteinů fosforylovaným po agregaci glykoproteinu Thy-1 na povrchu žírných buněk. Velká pozornost byla věnována časoprostorové distribuci glykoproteinu Thy-1 na různých úrovních rozlišení, přičemž byly zkoumány i některé biochemické charakteristiky buněk aktivovaných právě přes Thy-1 glykoprotein. V žírných buňkách a bazofilech byla zjišťována přítomnost dosud neznámých nereceptorových proteinových tyrosinových fosfatáz a následně byla provedena...
|
host ::
RSS.