|
|
Studium interakce platinových cytostatik s ABCG2 membránovým transportérem
Bouška, Petr ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Vacková, Zuzana (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Petr Bouška Konzultant: PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název rigorózní práce: Studium interakce platinových cytostatik s ABCG2 membránovým transportérem Platinová cytostatika patří mezi nejčastěji používaná cytostatika, jejich použití je však komplikováno vznikem rezistence, která může být navozená několika mechanizmy. Tato práce je zaměřena na studium interakce cisplatiny, karboplatiny a oxaliplatiny s ABCG2 membránovým efluxním transportérem udělujícím rezistenci řadě cytotoxických léčiv. Na buněčné linii MDCKII (parentní linie) a MDCKII-ABCG2 (linie geneticky modifikovaná pro expresi lidského genu ABCG2) byla provedena akumulační studie s Hoechst 33342. Nitrobuněčná koncentrace tohoto substrátu nebyla zvýšena v přítomnosti žádného z testovaných platinových cytostatik, významná změna intenzity fluorescence Hoechst 33342 uvnitř buněk byla pozorována jen v přítomnosti kontrolního ABCG2 substrátu mitoxantronu a ABCG2 inhibitoru fumtremorginu C. Konečné výsledky neprokázaly interakci transportéru ABCG2 s žádným ze studovaných platinových cytostatik a poukazují na zanedbatelnou interakci ABCG2 s platinovými cytostatiky, a tedy i nepravděpodobný vliv tohoto transportéru na snížení...
|
|
|
Platinová cytostatika ve farmakoterapii nádorů
Kritman, Gleb ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Štaud, František (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Gleb Kritman Školitel: PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Platinová cytostatika ve farmakoterapii nádorů Platinová cytostatika se v současné době řadí k nejpoužívanějším protinádorovým léčivům. V mnoha indikacích jsou základem chemoterapeutických režimů. Cisplatina, jakožto první objevená látka z této skupiny cytostatik, byla původně registrována pro léčbu zhoubného nádoru varlat a vaječníků, ale v současné době je využívána v mnoha dalších indikacích. Omezujícím faktorem spojeným s podáním cisplatiny jsou nežádoucí účinky a rozvoj rezistence v původně citlivých nádorových buňkách. Tyto faktory podnítily další výzkum na poli platinových cytostatik s cílem vytvořit látky s podobným mechanismem účinku, ale s lepšími vlastnostmi. Do dnešního dne více než třicet látek vstoupilo do klinických studií, ale pouze dvě z nich jsou používány celosvětově - karboplatina a oxaliplatina. Cílem této práce je vytvořit publikaci, která shrnuje poznatky o platinových cytostaticích, která jsou v současné době využívána ve farmakoterapii nádorů. Tato práce se zaměřuje především na porovnání jednotlivých zástupců mezi sebou podle několika měřítek (mechanismy účinku, mechanismy rezistence,...
|
|
|
Pokračování studie Kuopio 75+: Prevalence ortostatické hypotenze
Henzlová, Veronika ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Štaud, František (oponent)
Kuopio studie 75+: Prevalence orthostatické hypotenze Veronika Henzlová Abstrakt Tato diplomová práce se zabývá prevalencí orthostatické hypotenze u starších lidí 75 let žijících doma. Data byla získána z pokračování Kuopio 75+ studie provedené v roce 2003 ve Finsku a zpracována pomocí programu SPSS 14. Byla zjištěna 23,7% prevalence orthostatické hypotenze. Nebyl nalezen rozdíl v prevalenci mezi pohlavími, věkovými skupinami a v kategoriích systolického krevního tlaku.
|
|
|
Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport in the placenta
Marková, Eliška ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student/ka: Eliška Marková Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Hodnocení vlivu vybraných nových antiretrovirálních léčiv na transport karnitinu v placentě Antiretrovirální léčba HIV-pozitivních těhotných žen představuje v současnosti standardní přístup pro omezení přenosu HIV z matky na plod. Přes nezbytnost této terapie je nicméně důležité, znát její bezpečnost a rizika. Pro správný vývoj plodu a funkci placenty je mj. nezbytný optimální přísun L-karnitinu, klíčového faktoru pro oxidaci mastných kyselin, z krve matky do placenty a krevního oběhu plodu. Publikované studie naznačují častější výskyt onemocnění kardiovaskulárního systému a kardiomyopatií u dětí narozených matkám, jímž byla v průběhu těhotenství podávána antiretrovirální terapie. Optimální transport karnitinu do buněk placenty je zajištěn díky přítomnosti funkčního transportního proteinu OCTN2 v apikální mikrovilózní membráně trofoblastu. Cílem této práce bylo vyhodnotit, zda antiretrovirální léčiva ze skupin nenuklesidových inhibitorů reverzní transkriptázy (rilpivirin a efavirenz), inhibitorů proteáz (ritonavir, sachinavir, tipranavir, lopinavir a atazanavir) a inhibitorů integrázy (dolutegravir a...
|
|
|
Zinc induced activation of breast cancer cell lines and the involvement of Map kinase
Králová, Jarmila ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Jarmila Králová Školitel: Dr. Kathryn Taylor, Ph.D., PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Zinkem indukovaná aktivace buněčných linií karcinomu prsu a role MAP kinázy Cílem práce bylo zjistit vliv zinku na různé signální dráhy v buněčných liniích prsního karcinomu MCF7 a TamR. Rozdíly v signálních drahách mezi MCF7 a TamR byly hodnoceny a zvláštním důrazem na roli MAP kinázy, jejíž aktivace je spojovaná s maligními onemocněními. Vliv zinku na různé buněčné kinázy byl zkoumán v časových úsecích 0, 2, 5, 10, 15 a 20 minut inkubace se zinkem. MCF7 buňky transfekované DNA pro přirozený nebo mutantní zinkový trasportér Zip7, tamoxifen rezistentní buňky a tamoxifen rezistentní buňky předinkubované s inhibitorem MAP kinázy (PD) byly analyzovány za použití metod western blottingu a fluorescenční mikroskopie. Výsledky ukazují závislost aktivace MAP kinázy a dalších důležitých onkogenních kináz (jako jsou Lyn, Src a STAT3) na uvolnění zinku do cytoplasmy. MAP kináza je aktivována na začátku signální dráhy a tudíž může aktivovat mnoho důležitých proteinových kináz jako Src Y418 , STAT3 S727 a Lyn Y396 v tamoxifen rezistentních buňkách. Nicméně závislost aktivace AKT Y413 na MAP...
|
|
|
Effect of epigallocatechin gallate on bile production
Hiršová, Petra ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Trejtnar, František (oponent) ; Slanař, Ondřej (oponent)
Souhrn Vliv epigallokatechingalátu na tvorbu žluče Epigallokatechingalát (EGCG), významný katechin zeleného čaje, působil příznivě u řady experimentálních modelů poškození jater. Jeho efekt na tvorbu žluče a jaterní metabolismus cholesterolu však nebyl dosud zcela objasněn. V předkládané disertační práci byl studován účinek EGCG na tvorbu žluče a homeostázu žlučových kyselin a cholesterolu jak u zdravých potkanů tak u potkanů s intrahepatální cholestázou navozenou podáváním ethinylestradiolu. Podávání EGCG potkanům vedlo ke snížení toku žluče o 23 %. Paracelulární permeabilita a biliární exkrece žlučových kyselin nebyla ovlivněna, zatímco biliární exkrece glutathionu po podáváni EGCG byla snížena významně (o 70 %). Stejně tak významné bylo snížení exprese proteinu Mrp2, hlavního transportéru pro glutathion. EGCG výrazně zvýšil biliární exkreci cholesterolu a fosfolipidů. Tyto změny těsně korelovaly se zvýšenou expresí Abcg5/8 (ATP-binding cassette transporter G5/8) a Sr-B1 (scavenger receptor class B type 1) a se sníženou expresí acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy (Acat2). EGCG u potkanů rovněž zvýšil plazmatické koncentrace žlučových kyselin. Zatímco exprese hlavních jaterních transportérů žlučových kyselin se nezměnila, exprese Cyp7a1, klíčového enzymu v syntéze žlučových kyselin, byla po podávání EGCG...
|
|
|
Pharmacological and physiological characteristics of organic cation transporters (OCTs) and multidrug and toxin extrusion proteins (MATEs)
Gregorová, Pavla ; Štaud, František (vedoucí práce) ; Čečková, Martina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Pavla Gregorová Školitel: Prof. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Název diplomové práce: Farmakologické a fyziologické vlastnosti transportérů organických kationtů (OCTs) a multidrug and toxin extrusion proteinů (MATEs) Abstrakt: Membránové transportéry jsou důležité a život umožňující proteiny těla, které usnadňují absorpci, distribuci a eliminaci živin, odpadních produktů metabolismu, léků a xenobiotik. Multidrug and toxin extrusion proteiny (MATEs) a transportéry organických kationtů (OCTs) patří mezi polyspecifické přenašeče solute carrier (SLC) rodiny a tvoří vzájemně spolupracující systém vylučování v ledvinách a játrech. Transportéry jsou exprimovány v mnoha tkáních celého těla, především v ledvinách, játrech, srdci, mozku, tenkém střevě a placentě, a přenášejí nespočet molekul, od přirozených neurotransmiterů a hormonů, po exogenní sloučeniny jako jsou metformin, cimetidin, 1-methyl-4-fenylpyridin (MPP), tetraethylammonium (TEA) nebo acyclovir. Kromě toho jsou popsány nejnovější studie na knockoutovaných myších modelech a genetické polymorfismy, které pomáhají rozpoznat aktivitu a farmakokinetiku transportérů s pozměněnou funkčností. Tyto jsou přínosné pro objevování nových bezpečnějších...
|
|
| |
|
|
Studium vlivu antiretrovirálních léčiv na transmembránový transport tenofoviru disoproxil fumarátu přes monovrstvu MDCKII-ABCB1 buněk
Repeľová, Beáta ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Čečková, Martina (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Beáta Repeľová Školiteľ: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Názov diplomovej práce: Studium vlivu antiretrovirálních léčiv na transmembránový transport tenofoviru disoproxil fumarátu přes monovrstvu MDCKII - ABCB1 buněk Tenofovir disoproxil fumarát (TDF), esterové proliečivo tenofoviru, sa radí medzi najvyužívanejšie komponenty kombinovanej antiretrovírusovej terapie. Typické je jeho široké uplatnenie a dobrá tolerovateľnosť pacientmi. Medzi faktory obmedzujúce biodostupnosť po orálnom podaní a distribúciu TDF, patrí liekový efluxný transportér P-glykoproteín (P-gp), ktorého je substrátom. Množstvo antiretrovírusových liečiv je známymi substrátmi, či inhibítormi P-gp, z čoho sa dá predpokladať vznik liekových interakcií na úrovni transmembránového transportu. Cieľom tejto práce bolo popísať vplyv súčasne podaných antiretrovírusových látok na transmembránový transport TDF cez monovrstu buniek MDCKII pomocou obojsmerného transportu a koncentračného ekvilibria. Vyhodnotením experimentov sme potvrdili, že TDF je substrátom P-gp. Po celú dobu trvania experimentov sme zaznamenávali vysoké hodnoty efluxného pomeru vyjadrujúceho transmembránový transport TDF cez monovrstvu parentných buniek, čo naznačovalo zapojenie...
|
|
|
Principy transportu léčiv přes placentu: nové aspekty pro farmakoterapii v těhotenství
Schönwälderová, Denisa ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Pávek, Petr (oponent)
8. SOUHRN Po thalidomidové aféře se náhled na farmakologickou nedostupnost placenty významně změnil. Následně byl přijat názor, že placentu prostupuje v podstatě jakákoliv chemická látka. Jelikož je potřeba léčit chronické choroby matky i během těhotenství, strhla se vlna výzkumů, která měla dát této léčbě racionální podklad. Postupné získávání informací o jednotlivých složkách placentární bariéry umožnilo vznik in vitro a in vivo modelů, které podpořily studium léčiv. Syncytiotrofoblast hraje důležitou roli v rychlosti přestupu léčiv přes bariéru. Pro distribuci léčiv je nezbytné uvažovat změny ve farmakokinetice během těhotenství (vazba na bílkoviny, distribuční objem, krátký eliminační poločas, polarizace, pH gradient mezi sérem matky a plodu). Pro většinu léčiv je nejdůležitějším mechanismem transportu pasivní difuze. Klíčovou roli v definitivním prostupu do fetálního kompartmentu má skupina ABC proteinů, v placentě zastoupena především P-glykoproteinem, skupinou MRP transportních proteinů a ABCG2 transportérem. P-gp byl objeven jako první a je nejlépe prozkoumán. Bylo definováno mnoho jeho substrátů a inhibitorů, jejichž vzájemné interakce jsou stěžejní pro racionální farmakoterapie v těhotenství. I když byla v rámci vlastní placentární tkáně definována celá řada enzymů (včetně izoforem CYP450), zdá...
|
host ::
RSS.