|
|
Interakce vybraných protinádorových látek ze skupiny inhibitorů MAPK/ERK signalizační kaskády s ABC lékovými transportéry
Slatinský, Lukáš ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Lukáš Slatinský Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Interakce vybraných protinádorových látek ze skupiny inhibitorů MAPK/ERK signalizační kaskády s ABC lékovými transportéry ABCB1 (Pgp, P-glycoprotein) a ABCG2 (BCRP, breast cancer resistance protein) patří mezi membránové efluxní transportéry závislé na ATP, tzv. ATP-binding cassettes (ABC). Fyziologicky jsou exprimovány v buněčné membráně a chrání tkáně před potencionálně toxickými xenobiotiky, včetně léčiv. Tím, že jsou schopny odčerpávat širokou škálu cytotoxických léčiv, představují také jeden z obranných mechanismů nádorových buněk, což vede k selhávání léčby. BRAF protein má důležitou regulační a signální roli v MAPK/ERK signalizační kaskádě ovlivňující buněčné dělení, diferenciaci a sekreci. Mutace BRAF vedou k nadměrné aktivitě MAPK/ERK kaskády v mnoha nádorových buňkách a stávají se tak cílem protinádorové terapie. Kobimetinib a dabrafenib jsou relativně nové protinádorové látky, inhibují uvedenou signální dráhu a používají se v léčbě melanomu s mutacemi BRAF. Cílem této práce bylo zjistit, jestli inhibitory kináz kobimetinib a dabrafenib mohou inhibovat efluxní transportéry ABCB1 a ABCG2 a překonávat tak...
|
|
|
The effect of lipid signaling pathway interference on sorafenib cytotoxic efficacy and function of efflux transporters in mouse hepatocellular carcinoma cells
Sagandykova, Aigul ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Novotná, Eva (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Aigul Sagandykova Školitel: PharmDr. Martina Čečková Ph.D. Konzultant: Dr. Mikko Gynther Ph.D. Název diplomové práce: Efekt interference v lipidové signální cestě na cytotoxicitu sorafenibu a funkci efluxních transportérů u buněk myšího hepatocelulárního karcinomu. Nádorová onemocnění představují i v současné době jednu z celosvětově nejvýznamnějších terapeutických výzev. Chemoterapie dosud zůstává základním přístupem v léčbě maligních onemocnění. Její léčebné výsledky nicméně komplikuje mnohočetná léková rezistence (MDR), fenomén popsaný jako ztráta citlivosti nádorových buněk vůči širokému spektru chemoterapeutických léčiv. Dobře známou příčinou MDR je zvýšení exprese a/nebo zvýšení aktivity efluxních lékových transportérů ATP-dependentní transportérové rodiny (tzv. ABC transportérů), jež byly nalezeny v mnoha typech nádorů. V posledním desetiletí stále větší množství vědecké literatury věnuje pozornost novému znaku nádorových buněk - zánětu. Zánětlivé mikroprostředí potencuje tumorigenezi a up regulaci transportérů. Navíc řada pozorování potvrzuje, že ABC transportéry zprostředkovávají přenos signálních lipidů. Tento nový pohled vede k možnosti volby protizánětlivé léčby jako nového přístupu v...
|
|
|
Interakce vybraných anti-HCV léčiv s placentárním OCTN2 transportním proteinem
Machalová, Vanda ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Smutná, Lucie (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Mgr. Vanda Machalová Školiteľ: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Názov rigoróznej práce: Interakcie vybraných anti-HCV liečiv s placentárnym OCTN2 transportným proteínom. Cieľom tejto rigoróznej práce bolo otestovať interakciu paritapreviru a daclatasviru, s placentárnym transportérom OCTN2, ktorý sprostredkováva transport L-karnitínu ako kofaktoru procesu oxidácie mastných kyselín pre získanie dostatočnej energie na správny vnútromaternicový rast plodu. Na liečbu chronickej hepatitídy C v tehotenstve zatiaľ nie sú schválené žiadne liečivá tejto skupiny, preto testovaním ich vplyvu na transport L-karnitínu cez OCTN2 tak pomôže vytvárať obraz ohľadom ich bezpečnosti pre plod i matku. V prvej časti štúdie sa testoval transport radioaktívne značeného L-karnitínu cez monovrstvu buniek BeWo b30 v prítomnosti paritapreviru a daclatasviru a stanovila sa zároveň aj koncentrácia radioaktívne značeného L-karnitínu vo vnútri bunkovej vrstvy. V druhej časti práce sme sa zamerali na hodnotenie vplyvu prítomnosti paritapreviru a daclatasviru na génovú expresiu karnitínových transportérov OCTN1 a OCTN2 (resp. ich kódujúcich génov SLC22A4 a SLC22A5) pomocou qRT-PCR. Výsledky transportných štúdií iba naznačili...
|
|
|
Sledování exprese ABC - transportérů na transkripční úrovni
Kalmanová, Milada ; Štaud, František (vedoucí práce) ; Čečková, Martina (oponent)
Lidská ABC (ATP-binding cassette) rodina aktivních transportů obsahuje asi 50 funkčně rozdílných transmembránových proteinů. Využívají energii z hydrolýzy ATP a transportují různé druhy endogenních a exogenních sloučenin přes membrány proti koncentračnímu spádu. ABC transportéry hrají důležité role v absorpci, distribuci a exkreci léků. Některé jsou také schopné udělit mnohočetnou lékovou rezistenci nádorovým buňkám. Sledovat expresi ABC transportérů na transkripční úrovni lze v dnešní době několika metodami. Patří mezi ně Northern blotting, "RNase protection assay", real-time RT-PCR a microarray analýza. V této práci jsou shrnuty aktuální informace o kvantifikaci ABC transportérů, které transportují léky. Bylo zjištěno, že ABC transportéry jsou exprimovány v játrech, ledvinách, gastrointestinálním traktu, hematoencefalické bariéře, placentě a dalších tkáních.
|
|
|
Studium interakce platinových cytostatik s BCRP lékovým transportérem pomocí MTT cytotoxicitního testu
Horká, Markéta ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Štaud, František (oponent)
AAbbssttrraakktt Rezistence onkologických onemocnění na léčbu cytostatiky patří mezi nejzávažnější problémy protinádorové terapie. Jedním z možných mechanismů vzniku rezistence vůči cytostatikům je zvýšení exprese efluxních transportérů, které snižují koncentraci použitých léčiv v buňkách. Tato práce je zaměřena na studium interakce klinicky používaných platinových cytostatik (cisplatina, karboplatina a oxaliplatina) s buněčným transportérem BCRP, který je považován za velmi důležitý z hlediska vzniku rezistence nádorových buněk vůči cytostatické léčbě. Testování bylo provedeno na buněčné linii MDCKII (parentní linie bez BCRP) a na linii MDCKII-BCRP, která byla transfekovaná genem pro BCRP. Při prvním testování bylo zjištěno, že při použití oxaliplatiny není životaschopnost buněk přítomností BCRP výrazněji ovlivněna. Transportér projevil důležitou roli v testech s cisplatinou a karboplatinou, protože buňky transfekované genem pro BCRP vykazovaly signifikantně vyšší životaschopnost než buňky bez tohoto transportéru. Inhibice transportéru specifickým inhibitorem BCRP fumitremorginem C však neměla na životaschopnost buněk MDCKII-BCRP vliv. Z těchto výsledků tedy vyplývá, že rezistence transfekovaných buněk vůči csplatině a karboplatině je způsobena jiným mechanismem. Zvýšená rezistence může být způsobena EGFP,...
|
|
|
Studium vlivu EGFP na cytotoxicitu platinových cytostatik
Musilová, Markéta ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Štaud, František (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Mgr. Markéta Musilová Rigorózní práce Studium vlivu EGFP na cytotoxicitu platinových cytostatik Abstrakt Tato práce je zaměřena na studium role EGFP v rezistenci nádorových buněk vůči platinovým cytostatikům (cisplatině, karboplatině a oxaliplatině). Práce navazuje na předchozí výsledky experimentů s BCRP lékovým efluxním transportérem, které naznačily, že zvýšená rezistence nádorových buněk vůči platinovým cytostatikům je patrně způsobena spíše přítomností EGFP než vlivem efluxního transportéru. Pro potvrzení této hypotézy byla s uvedenými platinovými cytostatiky provedena série MTT cytotoxicitních testů na parentní buněčné linii Hep2 a linii Hep2-EGFP transferované pro expresi EGFP. Výsledky prokázaly vyšší toleranci buněk exprimujících EGFP vůči působení platinových cytostatik oproti buňkám parentním. Dle získaných výsledků usuzujeme, že k interakci mezi EGFP a platinovými cytostatiky skutečně dochází, což může vést ke zkresleným interpretacím výsledků cytotoxicitních studií.
|
|
|
Studium interakce platinových cytostatik s ABCG2 membránovým transportérem
Bouška, Petr ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Vacková, Zuzana (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Petr Bouška Konzultant: PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název rigorózní práce: Studium interakce platinových cytostatik s ABCG2 membránovým transportérem Platinová cytostatika patří mezi nejčastěji používaná cytostatika, jejich použití je však komplikováno vznikem rezistence, která může být navozená několika mechanizmy. Tato práce je zaměřena na studium interakce cisplatiny, karboplatiny a oxaliplatiny s ABCG2 membránovým efluxním transportérem udělujícím rezistenci řadě cytotoxických léčiv. Na buněčné linii MDCKII (parentní linie) a MDCKII-ABCG2 (linie geneticky modifikovaná pro expresi lidského genu ABCG2) byla provedena akumulační studie s Hoechst 33342. Nitrobuněčná koncentrace tohoto substrátu nebyla zvýšena v přítomnosti žádného z testovaných platinových cytostatik, významná změna intenzity fluorescence Hoechst 33342 uvnitř buněk byla pozorována jen v přítomnosti kontrolního ABCG2 substrátu mitoxantronu a ABCG2 inhibitoru fumtremorginu C. Konečné výsledky neprokázaly interakci transportéru ABCG2 s žádným ze studovaných platinových cytostatik a poukazují na zanedbatelnou interakci ABCG2 s platinovými cytostatiky, a tedy i nepravděpodobný vliv tohoto transportéru na snížení...
|
|
|
Platinová cytostatika ve farmakoterapii nádorů
Kritman, Gleb ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Štaud, František (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Gleb Kritman Školitel: PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Platinová cytostatika ve farmakoterapii nádorů Platinová cytostatika se v současné době řadí k nejpoužívanějším protinádorovým léčivům. V mnoha indikacích jsou základem chemoterapeutických režimů. Cisplatina, jakožto první objevená látka z této skupiny cytostatik, byla původně registrována pro léčbu zhoubného nádoru varlat a vaječníků, ale v současné době je využívána v mnoha dalších indikacích. Omezujícím faktorem spojeným s podáním cisplatiny jsou nežádoucí účinky a rozvoj rezistence v původně citlivých nádorových buňkách. Tyto faktory podnítily další výzkum na poli platinových cytostatik s cílem vytvořit látky s podobným mechanismem účinku, ale s lepšími vlastnostmi. Do dnešního dne více než třicet látek vstoupilo do klinických studií, ale pouze dvě z nich jsou používány celosvětově - karboplatina a oxaliplatina. Cílem této práce je vytvořit publikaci, která shrnuje poznatky o platinových cytostaticích, která jsou v současné době využívána ve farmakoterapii nádorů. Tato práce se zaměřuje především na porovnání jednotlivých zástupců mezi sebou podle několika měřítek (mechanismy účinku, mechanismy rezistence,...
|
|
|
Pokračování studie Kuopio 75+: Prevalence ortostatické hypotenze
Henzlová, Veronika ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Štaud, František (oponent)
Kuopio studie 75+: Prevalence orthostatické hypotenze Veronika Henzlová Abstrakt Tato diplomová práce se zabývá prevalencí orthostatické hypotenze u starších lidí 75 let žijících doma. Data byla získána z pokračování Kuopio 75+ studie provedené v roce 2003 ve Finsku a zpracována pomocí programu SPSS 14. Byla zjištěna 23,7% prevalence orthostatické hypotenze. Nebyl nalezen rozdíl v prevalenci mezi pohlavími, věkovými skupinami a v kategoriích systolického krevního tlaku.
|
|
|
Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport in the placenta
Marková, Eliška ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student/ka: Eliška Marková Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Hodnocení vlivu vybraných nových antiretrovirálních léčiv na transport karnitinu v placentě Antiretrovirální léčba HIV-pozitivních těhotných žen představuje v současnosti standardní přístup pro omezení přenosu HIV z matky na plod. Přes nezbytnost této terapie je nicméně důležité, znát její bezpečnost a rizika. Pro správný vývoj plodu a funkci placenty je mj. nezbytný optimální přísun L-karnitinu, klíčového faktoru pro oxidaci mastných kyselin, z krve matky do placenty a krevního oběhu plodu. Publikované studie naznačují častější výskyt onemocnění kardiovaskulárního systému a kardiomyopatií u dětí narozených matkám, jímž byla v průběhu těhotenství podávána antiretrovirální terapie. Optimální transport karnitinu do buněk placenty je zajištěn díky přítomnosti funkčního transportního proteinu OCTN2 v apikální mikrovilózní membráně trofoblastu. Cílem této práce bylo vyhodnotit, zda antiretrovirální léčiva ze skupin nenuklesidových inhibitorů reverzní transkriptázy (rilpivirin a efavirenz), inhibitorů proteáz (ritonavir, sachinavir, tipranavir, lopinavir a atazanavir) a inhibitorů integrázy (dolutegravir a...
|
host ::
RSS.