|
|
Accurate Quantum Mechanical Calculations on Noncovalent Interactions: Rationalization of X-ray Crystal Geometries by Quantum Chemistry Tools
Hostaš, Jiří ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Burda, Jaroslav (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
Spolehlivá a jednoduše aplikovatelná pravidla jsou potřebná v oblasti biochemie, supramolekulární chemie i materiálových vědách. Zároveň množství informací, které můžeme získat z rentgenových krystalových struktur o povaze rozpoznávacích procesů, je omezené. Lepší pochopení nekovalentních interakcí, které hrají nejdůležitější roli, je potřebné pro přezkoumání univerzálních pravidel, řídících jakékoliv rozpoznávací procesy. V této práci je prezentován systematický vývoj a studium přesnosti výpočetních metod, doplněný aplikacemi na systémech bílkovina DNA a hostitel host. Ne-empirické kvantově mechanické nástroje (metody DFT-D, MP2.5, CCSD(T) atd.) byly využity v několika projektech. Našli a potvrdili jsme existenci unikátních nízko ležících interakčních energií, vzdálených od zbývajících distribucí v několika párech aminokyselina−báze, které otevírají cestu k univerzálním pravidlům řídícím selektivní navázání jakékoliv sekvence DNA. Dále byly v několika případech provedeny predikce a ověřeny změny Gibbsovy energie (ΔG) a jejich komponentů a nakonec byly pečlivě porovnány s experimenty. Stanovili jsme, že molekula cholinu (Ch+) je vázána o 2.8 kcal/mol silněji (vypočtením ΔG) než acetylcholin (ACh+) v samo-uspořádané tří helikální rigidní kleci, odpovídající K(Ch+)/K(ACh+) = 109, což je v poměrně...
|
|
| |
|
|
Design, parameterization and verification of a coarse-grained model of DNA
Dršata, Tomáš ; Lankaš, Filip (vedoucí práce) ; Jurečka, Petr (oponent)
Souhrn Strukturní a mechanické vlastnosti DNA hrají klíčovou roli v její biologické funkci. Velké množství poznatků o sekvenčně závislé strukturní variabilitě DNA pochází z různých experi- mentálních a také výpočetních studií Dickersonova dodekameru (5')CGCGAATTCGCG(3') (DD), který je prototypem konformační rodiny B-DNA. Předložená práce se zabývá podrobnou analýzou strukturních a mechanických vlastností DD, založenou na rozsáhlých simulacích molekulové dynamiky (MD) s explicitní reprezentací vody a iontového prostředí. Simulovány jsou celkem tři systémy, které se mezi sebou liší v parametrizaci iontů a v použitém mod- elu vody. Dvě MD simulace jsou poprvé prezentovány v této studii, přičemž simulační čas u jedné z nich dosahuje 2.4 µs. Výsledné strukturní parametry jsou pečlivě srovnány s parame- try získanými z moderních krystalografických a NMR studií. V průběhu simulací byly u koncových bazí pozorovány dva různé typy párovaní, mající dlouhé doby života: kanonický watson- crickovský pár a nekanonický trans Watson-Crick/Sugar Edge pár. Tyto stavy mají významný vliv na strukturu DD. Dále byla nalezena jasná souvislost mezi konformacemi BI a BII cukr- fosfátového řetězce a hodnotami konformačních...
|
|
|
Noncovalent Interactions in the Gas Phase and Aqueous Solution: Theoretical Study
Zendlová, Lucie ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Burda, Jaroslav (oponent) ; Vondrášek, Jiří (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
5 Zál,ěr \/ části ia) prezentované práce jsme porovnali stabilitu a molekulovou interakci mezi adeninem...tyminem, guaninem...cýosinem a jejímimetylovanými 11alogy s malým počtem molekul vody a organických rožpouŠtědel.(CH3óH, DMSO a CHCI3). Pozorovali jsme odlišnéinterakce mezibázemi a studovanými solventy. Zatimco voda a CH3OH stabilizují S struktury párit bazi vetšímpočtem vodíkových vazeb než je moŽno v HB strukturacň, čHct:molekula nemá tuto v|astnost a jsou preferovány HB struktury s molekulami rozpouštědla nad a pod rovinou bází. DMSo molekula je jedinečná svou velikostí ve srovnání s ostatními rozpouštědly a mezi páry bazí s DMSo rozpouštědlem jsou nejvíce zastoupené jsou T struktury. . V části ib) prezentované práce jsme dospěli k několika závěrum za|oženýmna MD, SCC-DFTB-D a CoSMo výpočtech: i) nahrazení nukleové báze modifikovanou nukleobází X vede převážně ke strukturálním změnám centrálního páru (patrové uspořádání centrálního modifikovaného páru). Pouze s nejmenšími modifikovanými nukleobázemi P' centrá,lni pár bazí (A-P' P-T a P-P) zustane planární. V případě B-T' A-B nebo D- D ve specifické orientaci je jedna z modifikovaných bazi X výIačenaven z DNA duplexu. ii) Se stoupajícíaromaticitou modifikovaných nukleobazí X roste stabilita patrového uspořádání iii) Nejvyššíselektivita mezi všemi...
|
|
|
Interakce proteinů s inhibitory: kvantověchemická studie
Dobeš, Petr ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Vondrášek, Jiří (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
Předložená disertační práce se zabývá teoretickým studiem interakcí mezi proteinkinázami a jejich inhibitory. Studované proteinkinázy, cyklin-dependentní kináza 2 (CDK2) a kináza CK2 (angl. casein kinase 2) hrají důležitou roli v regulaci buněčných procesů u eukaryotických organismů. Jejich nesprávná funkce v buňce může u člověka vést k závažným onemocněním. Tento proces je možné zvrátit vyřazením aberantních proteinkináz pomocí specifických nízkomolekulárních inhibitorů. Inhibitory proteinkináz se typicky vážou do aktivního místa enzymu pomocí nekovalentních interakcí. Teoretický popis těchto interakcí pomocí kvantověchemických a molekulárně mechanických metod může pomoci při pochopení biofyzikálních principů řídících vazbu. Ty pak mohou být následně využity při racionálním návrhu účinnějších či specifičtějších inhibitorů. Stabilizační energie komplexu CDK2 s inhibitorem roskovitinem je převáženě tvořena disperzní energií. Metoda DFT, která nezahrnuje disperzní energii, je tak pro popis uvedeného komplexu zcela nevhodná. V případě zahrnutí disperze pomocí empirického členu dojde ke správnému popisu této interakce a metodu SCC-DFTB-D lze naopak doporučit pro uvedený komplex. Dominantní část celkové interakce je tvořena omezeným počtem aminokyselin, které přispívají k vazbě roskovitinu s CDK2 a jejich mutace...
|
|
|
Theoretical Study of Non-covalent Interaction from small molecules to Biomolecules
Haldar, Susanta ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Havlas, Zdeněk (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
xvi Abstrakt Cílem této práce je prozkoumat přesné stabilizační energie a volné vazebné energie pro různé nekovalentní komplexy počínaje malými organickými molekulami a konče biomolekulami. Nekovalentní interakce např. vodíkové vazby, π…π patrové interakce či halogenové vazby jsou zodpovědné za pochopení většiny biologických procesů, jako jsou interakce malých molekul s povrchem, protein-ligand interakce v buňkách atd. V práci byly vypočteny stabilizační energie pro různé nekovalentní komplexy, jako elektronové donor-akceptorové komplexy grafenu, páry bazí DNA interagující s povrchem oxidu křemičitého atd. Referenční stabilizační energie, kdekoli to bylo možné, byly výpočteny pomocí metody CCSD(T)/CBS. Vzhledem k velikosti studovaných komplexů byly v některých případech použity jako referenční metody místo CCSD(T)/CBS více aproximativni metody, např. škálované MP2 (MP2.5/CBS/6-31G*(0.25)). Mimo jiné byly stabilizační energie také počítané pomocí metod DFT a MM. Znalost nekovalentních interakcí je nevyhnutelná pro racionalizaci asociačních procesů v přírodě a vyžaduje přesný popis změn volné energie. Nejmodernější molekulově dynamické simulace s plně atomistickým popisem a "biased" metadynamické simulace byly použity pro výpočet volné vazebné energie. "well" temperované metadynamické simulace byly použity...
|
|
|
Accurate Quantum Mechanical Calculations on Noncovalent Interactions: Rationalization of X-ray Crystal Geometries by Quantum Chemistry Tools
Hostaš, Jiří ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Burda, Jaroslav (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
Spolehlivá a jednoduše aplikovatelná pravidla jsou potřebná v oblasti biochemie, supramolekulární chemie i materiálových vědách. Zároveň množství informací, které můžeme získat z rentgenových krystalových struktur o povaze rozpoznávacích procesů, je omezené. Lepší pochopení nekovalentních interakcí, které hrají nejdůležitější roli, je potřebné pro přezkoumání univerzálních pravidel, řídících jakékoliv rozpoznávací procesy. V této práci je prezentován systematický vývoj a studium přesnosti výpočetních metod, doplněný aplikacemi na systémech bílkovina DNA a hostitel host. Ne-empirické kvantově mechanické nástroje (metody DFT-D, MP2.5, CCSD(T) atd.) byly využity v několika projektech. Našli a potvrdili jsme existenci unikátních nízko ležících interakčních energií, vzdálených od zbývajících distribucí v několika párech aminokyselina−báze, které otevírají cestu k univerzálním pravidlům řídícím selektivní navázání jakékoliv sekvence DNA. Dále byly v několika případech provedeny predikce a ověřeny změny Gibbsovy energie (ΔG) a jejich komponentů a nakonec byly pečlivě porovnány s experimenty. Stanovili jsme, že molekula cholinu (Ch+) je vázána o 2.8 kcal/mol silněji (vypočtením ΔG) než acetylcholin (ACh+) v samo-uspořádané tří helikální rigidní kleci, odpovídající K(Ch+)/K(ACh+) = 109, což je v poměrně...
|
|
|
Design, parameterization and verification of a coarse-grained model of DNA
Dršata, Tomáš ; Lankaš, Filip (vedoucí práce) ; Jurečka, Petr (oponent)
Souhrn Strukturní a mechanické vlastnosti DNA hrají klíčovou roli v její biologické funkci. Velké množství poznatků o sekvenčně závislé strukturní variabilitě DNA pochází z různých experi- mentálních a také výpočetních studií Dickersonova dodekameru (5')CGCGAATTCGCG(3') (DD), který je prototypem konformační rodiny B-DNA. Předložená práce se zabývá podrobnou analýzou strukturních a mechanických vlastností DD, založenou na rozsáhlých simulacích molekulové dynamiky (MD) s explicitní reprezentací vody a iontového prostředí. Simulovány jsou celkem tři systémy, které se mezi sebou liší v parametrizaci iontů a v použitém mod- elu vody. Dvě MD simulace jsou poprvé prezentovány v této studii, přičemž simulační čas u jedné z nich dosahuje 2.4 µs. Výsledné strukturní parametry jsou pečlivě srovnány s parame- try získanými z moderních krystalografických a NMR studií. V průběhu simulací byly u koncových bazí pozorovány dva různé typy párovaní, mající dlouhé doby života: kanonický watson- crickovský pár a nekanonický trans Watson-Crick/Sugar Edge pár. Tyto stavy mají významný vliv na strukturu DD. Dále byla nalezena jasná souvislost mezi konformacemi BI a BII cukr- fosfátového řetězce a hodnotami konformačních...
|
|
|
A novel approach for description of non-covalent intermolecular interactions
Rubeš, Miroslav ; Bludský, Ota (vedoucí práce) ; Fišer, Jiří (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
Universita Karlova v Praze Přírodovědecká fakulta Obor modelování chemických vlastností bio- a nanostrutkur Teoretický popis nekovalentních interakcí v slabě vázaných molekulových systémech Autoreferát k disertační práci Mgr. Miroslav Rubeš Školitel: RNDr. Ota Bludský, CSc. Ústav organické chemie a biochemie AV ČR Centrum biomolekul a komplexních molekulárních systémů Praha 2010 Úvod Nekovalentní interakce hrají důležitou roli v řadě fyzikálně-chemických a biologických procesů (např. mezimolekulové interakce biomolekul, adsorpční a separační procesy, agregační jevy v supra- molekulární chemii a při katalytické aktivitě). Teoretický popis těchto interakcí na atomární úrovni vede k hlubšímu porozumění probíhajících procesů. Přesný popis nekovalentních interakcí v komplexních prostředích je stále výzvou pro současnou výpočetní chemii, jelikož relevantní molekulové modely zahrnují stovky atomů. Metody založené na funkcionálu hustoty (teorie funkcionálu hustoty, DFT) jsou nepoužívanější ab initio metody pro popis rozsáhlých molekulových systémů. Selhání standardních DFT metod při popisu nekovalentních interakcí (zejména disperze) je v literatuře dobře zdokumentováno. V posledním desetiletí bylo učiněno mnoho pokusů o vylepšení DFT tak, aby nekovalentí interakce byly popsány korektně. Výpočetně dostupné a...
|
|
|
Interakce proteinů s inhibitory: kvantověchemická studie
Dobeš, Petr ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Vondrášek, Jiří (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
Předložená disertační práce se zabývá teoretickým studiem interakcí mezi proteinkinázami a jejich inhibitory. Studované proteinkinázy, cyklin-dependentní kináza 2 (CDK2) a kináza CK2 (angl. casein kinase 2) hrají důležitou roli v regulaci buněčných procesů u eukaryotických organismů. Jejich nesprávná funkce v buňce může u člověka vést k závažným onemocněním. Tento proces je možné zvrátit vyřazením aberantních proteinkináz pomocí specifických nízkomolekulárních inhibitorů. Inhibitory proteinkináz se typicky vážou do aktivního místa enzymu pomocí nekovalentních interakcí. Teoretický popis těchto interakcí pomocí kvantověchemických a molekulárně mechanických metod může pomoci při pochopení biofyzikálních principů řídících vazbu. Ty pak mohou být následně využity při racionálním návrhu účinnějších či specifičtějších inhibitorů. Stabilizační energie komplexu CDK2 s inhibitorem roskovitinem je převáženě tvořena disperzní energií. Metoda DFT, která nezahrnuje disperzní energii, je tak pro popis uvedeného komplexu zcela nevhodná. V případě zahrnutí disperze pomocí empirického členu dojde ke správnému popisu této interakce a metodu SCC-DFTB-D lze naopak doporučit pro uvedený komplex. Dominantní část celkové interakce je tvořena omezeným počtem aminokyselin, které přispívají k vazbě roskovitinu s CDK2 a jejich mutace...
|
host ::
RSS.