|
|
Drogová závislost a perinatální stres
Kroupová, Anna ; Šlamberová, Romana (vedoucí práce) ; Valeš, Karel (oponent) ; Stuchlík, Aleš (oponent)
Úvod: Metamfetamin (MA) patří do skupiny psychostimulancií s centrálním stimulačním a anorektickým účinkem. Bylo zjištěno, že právě MA je nejčastěji zneužívanou drogou závislých těhotných žen. Zneužívání MA u matky může zapříčinit zhoršené mateřské chování a opožděný vývoj potomků. Prenatální aplikace MA může vést i k dlouhodobým změnám v chování, kognici a sociální interakci. Drogy podávané matce mají také dlouhodobý vliv na stresovou odpověď potomků. Stres a drogová závislost jsou tedy úzce spojeny. U dětí je perinatální stres spojen se změnami v učení a paměti, v chování, s fyzickými a emocionální problémy či autismem. U dospělých pak s depresí a vznikem schizofrenie. U zvířat snižuje perinatální stres sociální hru a sociální chování, zvyšuje úzkost a zhoršuje kognitivní funkce. Cíl: Cílem této disertační práce bylo zjistit vliv perinatálních faktorů, jako jsou prenatální MA/stres a/nebo časně postnatální stres, na senzomotorický vývoj mláďat, chování jejich matek v období laktace, sociální chování a hladinu oxytocinu v juvenilním období mláďat a následně na kognitivní funkce a chování exponovaných potomků v dospělosti. U potomků jsme dále sledovali možnou senzitizaci téže drogy (MA) v pozdějším období. Metodika: Samice potkanů kmene Wistar byly rozděleny do tří skupin, kterým bylo denně po...
|
|
|
Vliv ketaminu na světlem indukované změny v cirkadiánním systému
Kratina, Alex ; Bendová, Zdeňka (vedoucí práce) ; Valeš, Karel (oponent)
Cirkadiánní systém je řízen suprachiasmatickými jádry hypothalamu (SCN) a zajišťuje optimální načasování fyziologický procesů. Synchronizace tohoto systému s vnějšími světelnými podmínkami probíhá na základě aktivace NMDA receptorů při vystavení světlu v subjektivní noci. Ketamin představuje nekompetitivního antagonistu NMDA receptorů využívaného jako bezpečné anestetikum, jehož subanestetické dávky působí jako antidepresivum s rychlým nástupem účinku a zvyšují proliferaci v některých částech mozku. Objevují se hypotézy hovořící o možném vlivu subanestetických dávek ketaminu na cirkadiánní systém, tento vliv však dosud nebyl testován. Tato práce má za cíl zkoumat vliv jednorázové subanestetické dávky ketaminu na cirkadiánní systém potkana, zejména na světlem indukované změny v lokomoční aktivitě a světlem indukované markery v SCN a gyru dentatu, který představuje jednu ze silně proliferačních oblastí mozku. Naše výsledky ukazují, že ketamin snižuje expresi proteinu c-FOS v SCN vyvolanou světelným pulsem na počátku subjektivní noci, avšak za stejných podmínek zvyšuje tuto expresi v gyru dentatu. Snížení exprese c-FOS v SCN koreluje s behaviorálním výstupem cirkadiánního systému, a tedy potlačuje velikost fázového posunu v lokomoční aktivitě potkana. Klíčová slova: cirkadiánní systém, ketamin,...
|
|
|
Vliv NMDA antagonistů na neuroplasticitu jako biologický fenomén
Kalivodová, Michaela ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Krůšek, Jan (oponent)
Neuroplasticita je zásadní biologický fenomén, který nás provází po celou dobu našeho života, jak ve zdraví, tak v nemoci. Její studium nám umožňuje pochopit závažná neurodegenerativní onemocnění, remodelaci nervového systému po poškození, nebo zefektivnit naše počínání v dnešním světě. Tato práce se v první kapitole bude zabývat neuroplasticitou ve fyziologickém stavu, kde bude popsán vývoj nervové soustavy, učení a paměť, různé typy neuroplasticity a možnosti jejího ovlivnění nejen NMDA antagonisty, ale i jinými způsoby. Následující kapitola se zabývá rolí neuroplasticity v nemoci, jejímu poškození v neuropsychiatrických chorobách. Budou popsány hlavně ty nejběžnější, kterými jsou deprese, schizofrenie, Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba. V další části práce bude rozebrána NMDA molekulární biologie zahrnující strukturu, aktivaci a excitotoxicitu NMDA receptoru, jako velice odlišného receptoru oproti jiným. Následně budou blíže popsáni vybraní NMDA antagonisté kompetitivní, nekompetitivní, unkompetitivní, dále agonisté glycinu a jiné vybrané přirozené modulátory NMDA receptoru. Na závěr této práce budou představeny molekulární a buněčné mechanismy BDNF a mTOR dráhy, jejichž znalost je podkladem pro další chápání dějů spojených s vývojem, růstem a celkovou remodelací nervové soustavy.
|
|
|
The study of functional and pharmacological properties of glutamate receptors
Kysilov, Bohdan ; Vyklický, Ladislav (vedoucí práce) ; Valeš, Karel (oponent) ; Novotný, Jiří (oponent)
N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) jsou ionotropní glutamátové receptory, které se podílejí na regulaci téměř všech procesů v mozku. Proto i nepatrná porucha funkce NMDAR může vést k závažným patologickým důsledkům. Mutace v genech kódujících NMDAR, které vedou ke snížení jejich funkce, se podílejí na mnoha neuropsychiatrických poruchách, jako jsou například mentální retardace, schizofrenie, poruchy autistického spektra, epilepsie a poruchy pohybu. Nedostatečnou funkci NMDAR lze korigovat pozitivními alosterickými modulátory, včetně neurosteroidů. Mechanismus který je základem potenciačního účinku steroidů však není dosud dostatečně objasněn. Pomocí elektrofyziologické metody terčíkového zámku jsme změřili účinek nově syntetizovaných analogů pregnanů, které jsou podobné neurosteroidům, na rekombinantní NMDAR s podjednotkovým složením GluN1/GluN2B. Prokázali jsme, že sloučeniny s krátkými residui na uhlíku C3, jako je pregnanolon acetát (PA-Ace) a pregnanolon karboxylát (PA-Car), jsou negativními modulátory NMDAR, zatímco sloučeniny s delšími residui na C3, jako je pregnanolon butyrát (PA-But) a epipregnanolon butyrát (EPA-But), jsou pozitivními modulátory NMDAR. Dále jsme odhalili, že EPA-But má "disuse- dependentní" pozitivní alosterický účinek, přičemž je v tomto ohledu podobný endogennímu...
|
|
|
Účinky allopregnanolonu na motoriku mláďat laboratorního potkana.
Krejčí, Lukáš ; Mareš, Pavel (vedoucí práce) ; Valeš, Karel (oponent)
Allopregnanolon je typický zástupce neurosteroidů. Může vznikat syntézou de novo přímo v CNS nebo jako metabolit progesteronu. Jedná se o alosterický modulátor GABAA receptorů, díky čemuž má anxiolytické, sedativní a antikonvulzivní účinky. Tato práce zkoumá vliv allopregnanolonu (ALLO) na motoriku mláďat laboratorního potkana. Výsledky budou sloužit jako referenční studie k práci Terezy Košťálové (2020), která zkoumala nově objevený neuroaktivní steroid pregnanolonpyroglutamát (PPG). Tento exogenní steroid, syntetizovaný v Ústavu organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky (ÚOCHB AV ČR), nabízí potenciální využití v léčbě epilepsií. Naším cílem bylo po aplikaci allopregnanolonu provést stejnou baterii motorických testů jako srovnání, v jaké míře a jakým způsobem tyto dvě látky akutně ovlivní motorický projev mláděte potkana. V teoretické části diplomové práce jsou popsány fyziologické mechanizmy neurosteroidů v lidském těle a jejich potenciál v léčbě závažných onemocnění, zvlášť epilepsií. Dále je popsán ontogenetický vývoj motoriky potkana a porovnání s člověkem. Metodika popisuje výběr a způsob provedení motorických testů. Ve speciální části jsou uvedeny výsledky testování, které prokázaly výraznější vedlejší účinky ALLO na motoriku mláďat potkana v porovnání s PPG, který se tak...
|
|
|
Mouse models for Angelman syndrome: generation and characterization
Syding, Linn Amanda ; Sedláček, Radislav (vedoucí práce) ; Vyklický, Ladislav (oponent) ; Valeš, Karel (oponent)
Angelmanův syndrom (AS) je neurovývojové onemocnění s celosvětovou incidencí 1:10 000, vyskytuje se tedy u 40 000 porodů ročně, poměr mezi pohlavími je stejný. Mezi klíčové charakteristiky onemocnění patří ataktická chůze s třesem, těžká mentální retardace, těžké poruchy řeči a záchvaty. U postižených jedinců se také vyskytují behaviorální deficity, jako je zvýšená úzkost a poruchy autistického spektra. Onemocnění pochází z imprintované oblasti 15q11.2-13q, kde jsou geny exprimovány buď maternálně, nebo paternálně jako výsledek exprese alel specifické pro rodiče. Existují čtyři hlavní genetické mutace způsobující AS, a to i) velká delece v rozsahu 4- 6 Mb na alele zděděné maternálně včetně imprintovaných a bialelicky exprimovaných genů, ii) delece maternálního původu v genu Ubitiquin ligázy E3 (UBE3A), iii) paternální uniparentální disomie a iv) defekt imprintingu vedoucí k nevhodné metylaci lokusu. Dosud neexistuje žádný lék na AS, spíše se symptomy zmírňují pomocí multidisciplinárního přístupu. Cílem doktorského studia bylo dále dešifrovat roli UBE 3A a GABRA5 pomocí dvou myších modelů s cílem získat více znalostí o zapojení těchto dvou genů do generování modelů pro budoucí terapeutické intervence. Jedním vytvořeným modelem byla úplná genová delece Ube3a z 5'UTR do 3'UTR zahrnující přibližně 76...
|
|
|
Drogová závislost a perinatální stres
Kroupová, Anna ; Šlamberová, Romana (vedoucí práce) ; Stuchlík, Aleš (oponent) ; Valeš, Karel (oponent)
Úvod: Metamfetamin (MA) patří do skupiny psychostimulancií s centrálním stimulačním a anorektickým účinkem. Bylo zjištěno, že právě MA je nejčastěji zneužívanou drogou závislých těhotných žen. Zneužívání MA u matky může zapříčinit zhoršené mateřské chování a opožděný vývoj potomků. Prenatální aplikace MA může vést i k dlouhodobým změnám v chování, kognici a sociální interakci. Drogy podávané matce mají také dlouhodobý vliv na stresovou odpověď potomků. Stres a drogová závislost jsou tedy úzce spojeny. U dětí je perinatální stres spojen se změnami v učení a paměti, v chování, s fyzickými a emocionální problémy či autismem. U dospělých pak s depresí a vznikem schizofrenie. U zvířat snižuje perinatální stres sociální hru a sociální chování, zvyšuje úzkost a zhoršuje kognitivní funkce. Cíl: Cílem této disertační práce bylo zjistit vliv perinatálních faktorů, jako jsou prenatální MA/stres a/nebo časně postnatální stres, na senzomotorický vývoj mláďat, chování jejich matek v období laktace, sociální chování a hladinu oxytocinu v juvenilním období mláďat a následně na kognitivní funkce a chování exponovaných potomků v dospělosti. U potomků jsme dále sledovali možnou senzitizaci téže drogy (MA) v pozdějším období. Metodika: Samice potkanů kmene Wistar byly rozděleny do tří skupin, kterým bylo denně po...
|
|
|
Role střevní mikrobioty v rozvoji Alzheimerovy demence
Hakenová, Kristina ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Vodička, Martin (oponent)
Zachování zdraví ve vyšším věku závisí na funkci biologických homeostatických systémů (nervové, endokrinní a imunitní činnosti), v čemž hraje klíčovou roli biologická interakce mezi těmito systémy a střevní mikrobiotou. Jednou z mimořádně závažných chorob typických pro vyšší věk je Alzheimerova demence (AD), která je nejčastější příčinou demence na světě. Tato nemoc je doprovázena poruchami kognitivních funkcí, které jsou asociovány s hromaděním amyloidních plaků a neurofibrilárních vláken v mozkové tkáni. Během stárnutí dochází přirozeně k biologickým změnám, v důsledku čehož dochází ke snížení funkční kapacity organismu, to je doprovázeno i zvýšeným rizikem zánětlivých procesů, které se podílejí na etiologii několika chronických patologických stavů, včetně neurodegenerativních procesů. Tyto modulační procesy jsou spojeny s oxidačním stresem a střevní dysbiózou. Ve vědecké literatuře je velmi dobře doloženo, že ve stárnutí dochází k výrazným změnám ve složení střevní mikrobioty. Tyto změny mohou vést k řadě biologických změn včetně zvýšení propustnosti střevní stěny a tím způsobovat zvýšený průnik řady biologicky aktivních látek do těla. To může být může být rizikový faktor rozvoje zánětu i v mozkové tkáni či dokonce rozvoje neurodegenerace. Modifikace střevní mikrobioty může mít tedy pozitivní...
|
|
|
Automatizované monitorování chování jako nové paradigma ve výzkumu depresivní choroby
Revayová, Anna ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Kubik-Zahorodna, Agnieszka (oponent)
Rychle nastupující antidepresivní účinek ketaminu udává nový směr ve výzkumu depresivní poruchy, jeho efekt byl hodnocen v této práci. Hlavním zaměřením práce však jsou nové metodologické přístupy ve výzkumu depresivní poruchy. Hlavní důraz je kladen na možnost využití automatizovaného monitorování chování. Prvním cílem této práce bylo stanovit antidepresivní účinek ketaminu v testu nuceného plavání s použitím software umožňujícího automatizované sledování chování. Druhým cílem bylo stanovit fosforylovaný Mammalian target of rapamycin (mTOR) ve vzorcích z prvního experimentu pomocí metody Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA). Posledním cílem této práce bylo zavést a zhodnotit využití fenotypizačních boxů ve fenotypizaci modelu olfaktorické bulbektomie a zhodnotit efekt ketaminu v pozorovaném fenotypu. K fenotypizaci byl použit software umožňující automatizované monitorování chování. Ketamin neprokázal antidepresivní účinek v testu nuceného plavání, toto pozorování mohlo být ovlivněno kmenem myši a zvolenou dávkou. Citlivost tohoto testu k experimentálnímu protokolu ukazuje na jeho nedostatečnou validitu. Naměřená změna hladiny fosforylovaného mTOR byla v souladu s behaviorálními výsledky. Data získaná z fenotypizační boxů neukázaly signifikantní rozdíl mezi bulbektomizovanými a kontrolními...
|
|
| |
host ::
RSS.