|
| |
|
|
Investigation of compouds affecting the neoplastic cell changes
Andrš, Martin ; Jun, Daniel (vedoucí práce) ; Šinkorová, Zuzana (oponent) ; Vávrová, Jiřina (oponent)
Radioterapie a klasická chemoterapeutika patří i po 70 letech od jejich objevu stále mezi základní kameny léčby rakoviny. Bohužel, tento typ léčby není vždy dostatečně účinný a často s sebou přináší závažné nežádoucí účinky. Jednou z hlavních příčin rezistence k této cytotoxické terapii je přirozená schopnost buněk opravovat svou DNA. Signální dráhy i samotné mechanismy oprav DNA jsou u rakovinných buněk díky četným mutacím velmi nevyrovnané, což dělá tyto buňky náchylné k dalším zásahům do ještě funkčních signálních drah. Mechanismy oprav DNA jsou pro léčebný účel studovány již přes dvě dekády. Hlavním cílem pro tento typ léčby je zvýšení účinnosti stávající léčby, snížení nežádoucích účinků a v poslední době především selektivní cílení defektních nádorových buněk. Vývoj inhibitorů pro tento účel byl zprvu pomalý, nicméně první takto působící sloučenina již byla schválena pro terapii rakoviny a mnoho dalších právě podstupuje klinické testování. Mezi velkým množstvím různých signálních a efektorových proteinů účastnících se oprav DNA vyčnívají tři příbuzné kinasy ATM (ataxia telangiectasia mutated), ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related) a DNA-PK (DNA-dependentní protein kinasa). Tyto atypické protein kinasy hrají jednu z hlavních rolí při signalizaci a opravách dvou- a jednořetězcových zlomů...
|
|
|
Změny buněčných imunologických parametrů se zaměřením na populaci NK buněk u pacientů s tumorem pankreatu ve vztahu k léčbě a depresi
Kopecký, Jindřich ; Filip, Stanislav (vedoucí práce) ; Vávrová, Jiřina (oponent) ; Ćwiertka, Karel (oponent)
Souhrn Karcinom pankreatu (dále jen KP) se řadí k onemocněním s největším maligním potenciálem. Stejně jako v polovině minulého století umírá většina pacientů do 1 roku od stanovení diagnózy a pouze 2 až 5 % nemocných přežívají více než 5 let. Příčinou je biologická povaha nádoru charakterizovaná schopností agresivně prorůstat do okolních tkání, postižením lymfatik již v časných stadiích onemocnění, perineurálním šířením, invazí do cév a metastatickým postižením jater a peritonea. Subklinický průběh premaligních a časných nádorových fází onemocnění je hlavní příčinou pozdní diagnostiky nádoru v pokročilých, již inoperabilních stadiích. Navzdory pokroku v poznání molekulárně-biologických procesů účastných v nádorové patogenezi i novým diagnostickým možnostem zůstává prognóza pacientů s KP de facto nezměněna. Jedním z průvodních jevů u pacientů s KP je až v 50% případech přítomnost depresivních symptomů či již klinicky rozvinutá deprese. Kombinace deprese s nádorovým onemocněním tvoří významný faktor ovlivňující kvalitu života a vede ke zvýšené morbiditě. Přesto, že je známa souvislost mezi funkcí podkorových center mozku, imunitním a endokrinním systémem, je často opomíjen dopad dlouhodobého stresu a deprese na homeostázu vnitřního prostředí. Z dlouhodobého hlediska má stav duševního zdraví velký význam pro...
|
|
| |
|
|
Působení kyseliny valproové a její účinek v kombinaci s cytostatiky na nádorové buňky in- vitro
Hinďoš Hřebačková, Jana ; Dyr, Jan (vedoucí práce) ; Vávrová, Jiřina (oponent) ; Entlicher, Gustav (oponent)
Nádorová onemocnění představují v dnešní společnosti jeden z nejzávažnějších problémů moderní medicíny. Jejich zvyšující se incidence a velká variabilita nádorových buněk jsou hlavními důvody pro zlepšování diagnostických a terapeutických postupů. Perspektivní skupinou látek zesilujících účinky konvenční chemoterapie jsou inhibitory histondeacetylas, které lze zařadit mezi epigenetická chemoterapeutika. Nejdéle používanou látkou z této skupiny je antiepileptikum kyselina valproová, která má navíc protinádorové účinky a podporuje působení řady chemoterapeutik. Významným se jeví zejména její účinek na růst a buněčnou smrt nádorových buněk za hypoxických podmínek (<1% O2). Tato práce je zaměřena na sledování účinků kyseliny valproové na neuroblastomové buněčné linie in vitro v normoxii a hypoxii. V hypoxii vykazovala významně vyšší účinek než v normoxii. Spouštěcím mechanismem apoptotické buněčné smrti je narušení rovnovážného stavu pro- a anti apoptotických proteinů. Vnitřní apoptotická dráha je pravděpodobně zahájena narušením mitochondriální membrány 19kDa variantou proapoptotického proteinu Bax. V dalších experimentech jsme testovali účinek kombinace kyseliny valproové a DNA- poškozujících chemoterapeutik - cisplatiny a ellipticinu - na neuroblastomové buňky. Kombinace s cisplatinou vykazovala...
|
|
|
Investigation of compouds affecting the neoplastic cell changes
Andrš, Martin ; Jun, Daniel (vedoucí práce) ; Šinkorová, Zuzana (oponent) ; Vávrová, Jiřina (oponent)
Radioterapie a klasická chemoterapeutika patří i po 70 letech od jejich objevu stále mezi základní kameny léčby rakoviny. Bohužel, tento typ léčby není vždy dostatečně účinný a často s sebou přináší závažné nežádoucí účinky. Jednou z hlavních příčin rezistence k této cytotoxické terapii je přirozená schopnost buněk opravovat svou DNA. Signální dráhy i samotné mechanismy oprav DNA jsou u rakovinných buněk díky četným mutacím velmi nevyrovnané, což dělá tyto buňky náchylné k dalším zásahům do ještě funkčních signálních drah. Mechanismy oprav DNA jsou pro léčebný účel studovány již přes dvě dekády. Hlavním cílem pro tento typ léčby je zvýšení účinnosti stávající léčby, snížení nežádoucích účinků a v poslední době především selektivní cílení defektních nádorových buněk. Vývoj inhibitorů pro tento účel byl zprvu pomalý, nicméně první takto působící sloučenina již byla schválena pro terapii rakoviny a mnoho dalších právě podstupuje klinické testování. Mezi velkým množstvím různých signálních a efektorových proteinů účastnících se oprav DNA vyčnívají tři příbuzné kinasy ATM (ataxia telangiectasia mutated), ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related) a DNA-PK (DNA-dependentní protein kinasa). Tyto atypické protein kinasy hrají jednu z hlavních rolí při signalizaci a opravách dvou- a jednořetězcových zlomů...
|
|
|
Působení kyseliny valproové a její účinek v kombinaci s cytostatiky na nádorové buňky in- vitro
Hinďoš Hřebačková, Jana ; Dyr, Jan (vedoucí práce) ; Vávrová, Jiřina (oponent) ; Entlicher, Gustav (oponent)
Nádorová onemocnění představují v dnešní společnosti jeden z nejzávažnějších problémů moderní medicíny. Jejich zvyšující se incidence a velká variabilita nádorových buněk jsou hlavními důvody pro zlepšování diagnostických a terapeutických postupů. Perspektivní skupinou látek zesilujících účinky konvenční chemoterapie jsou inhibitory histondeacetylas, které lze zařadit mezi epigenetická chemoterapeutika. Nejdéle používanou látkou z této skupiny je antiepileptikum kyselina valproová, která má navíc protinádorové účinky a podporuje působení řady chemoterapeutik. Významným se jeví zejména její účinek na růst a buněčnou smrt nádorových buněk za hypoxických podmínek (<1% O2). Tato práce je zaměřena na sledování účinků kyseliny valproové na neuroblastomové buněčné linie in vitro v normoxii a hypoxii. V hypoxii vykazovala významně vyšší účinek než v normoxii. Spouštěcím mechanismem apoptotické buněčné smrti je narušení rovnovážného stavu pro- a anti apoptotických proteinů. Vnitřní apoptotická dráha je pravděpodobně zahájena narušením mitochondriální membrány 19kDa variantou proapoptotického proteinu Bax. V dalších experimentech jsme testovali účinek kombinace kyseliny valproové a DNA- poškozujících chemoterapeutik - cisplatiny a ellipticinu - na neuroblastomové buňky. Kombinace s cisplatinou vykazovala...
|
|
|
Molekulární mechanismy odpovědi kmenových buněk na cytostatickou terapii
Seifrtová, Martina ; Řezáčová, Martina (vedoucí práce) ; Vávrová, Jiřina (oponent) ; Skálová, Lenka (oponent)
Molekulární mechanismy odpovědi kmenových buněk na cytostatickou terapii Jeden z hlavních přístupů v terapii nádorových onemocnění představuje léčba cytostatiky. Stěžejním mechanismem této terapie je navození apoptotického procesu u nádorových buněk. Dnes je již dobře známo, že v průběhu léčby jsou chemoterapeutiky ovlivňovány nejen buňky nádorové, ale i buňky zdravé. Jedním z nejsledovanějších typů zdravých somatických buněk jsou v současné době buňky kmenové. Reakce kmenových buněk na genotoxický stres je stále předmětem výzkumů, a nezodpovězenou otázkou zůstává, do jaké míry se mohou tyto buňky podílet na vzniku tumorů nebo jiného onemocnění plynoucího z jejich genomové nestability. Kmenové buňky přetrvávají v tkáních dlouhodobě, a i z tohoto důvodu je nutné doplnit jejich charakterizaci v oblasti regulace proliferace, senescence a apoptózy a rozšířit znalosti o jejich chování vůči genotoxickým stresorům jako jsou cytostatika. V práci charakterizuji reakci mezenchymálních kmenových buněk izolovaných ze zubní pulpy na terapii cisplatinou a mitoxantronem. Jejich reakci porovnávám s odpovědí normálních lidských dermálních fibroblastů. Oba testované buněčné typy reagují na tyto chemoterapeutika v závislosti na aplikované dávce jak indukcí apoptózy, tak zástavou buněčného cyklu. Mitoxantron v nižších...
|
|
|
Změny buněčných imunologických parametrů se zaměřením na populaci NK buněk u pacientů s tumorem pankreatu ve vztahu k léčbě a depresi
Kopecký, Jindřich ; Filip, Stanislav (vedoucí práce) ; Vávrová, Jiřina (oponent) ; Ćwiertka, Karel (oponent)
Souhrn Karcinom pankreatu (dále jen KP) se řadí k onemocněním s největším maligním potenciálem. Stejně jako v polovině minulého století umírá většina pacientů do 1 roku od stanovení diagnózy a pouze 2 až 5 % nemocných přežívají více než 5 let. Příčinou je biologická povaha nádoru charakterizovaná schopností agresivně prorůstat do okolních tkání, postižením lymfatik již v časných stadiích onemocnění, perineurálním šířením, invazí do cév a metastatickým postižením jater a peritonea. Subklinický průběh premaligních a časných nádorových fází onemocnění je hlavní příčinou pozdní diagnostiky nádoru v pokročilých, již inoperabilních stadiích. Navzdory pokroku v poznání molekulárně-biologických procesů účastných v nádorové patogenezi i novým diagnostickým možnostem zůstává prognóza pacientů s KP de facto nezměněna. Jedním z průvodních jevů u pacientů s KP je až v 50% případech přítomnost depresivních symptomů či již klinicky rozvinutá deprese. Kombinace deprese s nádorovým onemocněním tvoří významný faktor ovlivňující kvalitu života a vede ke zvýšené morbiditě. Přesto, že je známa souvislost mezi funkcí podkorových center mozku, imunitním a endokrinním systémem, je často opomíjen dopad dlouhodobého stresu a deprese na homeostázu vnitřního prostředí. Z dlouhodobého hlediska má stav duševního zdraví velký význam pro...
|
|
|
Transplantace kostní dřeně příjemcům s regenerující krvetvorbou: účinnost transplantace a stav regenerující kostní dřeně
Forgáčová, Katarína ; Nečas, Emanuel (vedoucí práce) ; Vávrová, Jiřina (oponent) ; Hofer, Michal (oponent)
(Czech) Kmenové buňky krvetvorné tkáně (dále kmenové buňky) mají schopnost sebeobnovy i schopnost diferenciace. Kmenové buňky, které přežijí poškození krvetvorné tkáně, nebo které jsou transplantovány jedinci s poškozenou nebo zcela zničenou krvetvornou tkání, mohou krvetvorbu obnovit a udržovat ji po dlouhou dobu. V této práci jsme studovali důsledek poškození krvetvorné tkáně různými dávkami ionizujícího záření na účinnost přihojení intravenózně transplantovaných krvetvorbu obnovujících dárcových buněk, buněk progenitorových (STRCs) a buněk kmenových (LTRCs). Použili jsme kongenní linie pokusných myší, lišící se antigeny CD45.1 a CD45.2 přítomnými na krevních buňkách, k vypracování citlivé metody, která umožňuje určit množství kmenových buněk v poškozené krvetvorné tkáni. Spočívá ve stanovení úrovně chimerismu v krvi a v kostní dřeni, který je výsledkem transplantace známého množství kostní dřeně od kongenního dárce pokusným myším s poškozenou krvetvornou tkání. Metodu jsme použili ke sledování regenerace populací buněk obnovujících poškozenou krvetvorbu, včetně buněk kmenových, po subletálním ozáření myší dávkou 6 Gy nebo po jejich ozáření dávkou letální (9 Gy) spojenou s transplantací syngenní kostní dřeně. Současně jsme, v případě subletálního ozáření, vyšetřili schopnost regenerující kostní...
|
host ::
RSS.