|
|
Metabolic alterations in cancer cells and their implications in the therapy of acute leukemias
Harárová, Alžbeta ; Starková, Júlia (vedoucí práce) ; Mrvová, Silvia (oponent)
Metabolizmus nádorových buniek sa odlišuje od metabolizmu zdravých buniek vo viacerých ohľadoch. Prvou popísanou odlišnosťou metabolizmu nádorových buniek bola aeróbna glykolýza, pri ktorej bunky konvertujú pyruvát na laktát aj za normoxických podmienok. Odlišnosti boli ďalej popísané v citrátovom cykle, v metabolizme aminokyselín (predovšetkým glutamínu, asparagínu a serínu) a tiež v metabolizme lipidov. Spoločným znakom týchto zmien je prevládnutie anabolických dráh, umožňujúce rýchlu proliferáciu nádorových buniek. Zvláštny význam má štúdium metabolizmu nádorových buniek rezistentných na liečbu, ktorých odlišný metabolický profil je nielen potenciálnym markerom, ale tiež terapeutickým cieľom. Väčšina metabolických odlišností bola po prvýkrát popísaná v solídnych nádoroch, zatiaľ čo metabolizmu akútnych leukémií začala byť venovaná väčšia pozornosť až v posledných rokoch. Asparagináza je príkladom chemoterapie využívajúcej metabolickú odlišnosť leukemických buniek. Špecifický metabolizmus je tiež spájaný s rezistenciou buniek akútnej leukémie voči glukokortikoidom. Podrobné štúdium špecifického metabolizmu leukemických buniek objasnilo mechanizmus vzniku rezistencie voči asparagináze a tiež voči glukokortikoidom a naznačilo možné využitie týchto zmien v cielenej terapii. Kľúčové slová: metabolizmus,...
|
|
| |
|
|
Approaches to mTOR pathway inhibition in acute leukemic cell lines
Kolejáková, Veronika ; Mrvová, Silvia (vedoucí práce) ; Kojzarová, Martina (oponent)
Cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR, mammalian target of rapamycin) je serin/threoninová kináza, ktorá reguluje bunkový rast, proliferáciu, metabolizmus a prežitie. mTOR dráha v sebe integruje stimuly rastových faktorov, živín a energetického stavu bunky a vedie k aktivácii Akt, 4E-BP1 a S6K. Fosforylácia 4E-BP1 a S6K smeruje k zvýšenej syntéze proteínov ako aj zvýšenej tvorbe ribozómov a hraje dôležitú úlohu v postupe bunkového cyklu. Zvýšenú aktivitu mTOR dráhy je možné pozorovať v rôznych typoch rakovín, vrátane akútnej myeolidnej leukémie (AML, acute myeloid leukemia) a akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL, acute lymphoblastic leukemia), ktoré sú obe charakteristické neprirodzenou proliferáciou bielych krviniek a nízkou mierou prežitia pacientov. Sú používané tri rôzne prístupy na inhibíciu mTOR dráhy, pričom sa líšia mierou úspešnosti a štádiom výskumu. Rapamycin a jeho deriváty sú najčastejšími inhibítormi, ale keďže nie sú jednoznačne špecifické, neponúkajú žiadané výsledky. Dvojaké inhibitory cielené na mTOR ako aj PI3K dráhu dosiahli niekoľko úspechov v pôsobení na AML a ALL bunky. Avšak nová generácia inhibítorov ako napríklad PP-242 alebo Torin-1 vykazujú najsľubnejšie výsledky s ohľadom na inhibíciu mTOR dráhy a dlhodobý ústup akútnej leukémie.
|
|
|
Regulation of transcription in mycobacteria.
Páleníková, Petra ; Krásný, Libor (vedoucí práce) ; Mrvová, Silvia (oponent)
Bakteriálna bunka sa musí vedieť rýchlo prispôsobiť zmenám, ktorým je vystavená v prostredí. Na tieto zmeny reaguje reguláciou génovej expresie primárne na úrovni iniciácie transkripcie. Medzi formy reguláciu transkripcie môžeme zaradiť rôznu stavbu promótorových oblastí pred odlišnými skupinami génov, prítomnosť alternatívnych sigma faktorov a tiež ovplyvňovanie priebehu génovej expresie pôsobením transkripčných faktorov buď ako aktivátory, alebo ako inhibítory. V tejto práci sú popísané spôsoby regulácie transkripcie u baktérií rodu Mycobacterium, ku ktorým zahrňujeme aj patogénne baktérie M. tuberculosis a M. leprae. Baktérie tohto rodu vykazujú malú konzervovanosť promótorových oblastí, veľké množstvo sigma faktorov, veľký počet transkripčných faktorov, prítomnosť dvojkomponentových systémov a mnoho, zatiaľ málo preskúmaných, malých regulačných RNA.
|
|
|
Study of translation initiation factors of eIF4E protein family in relation to acute lymphoblastic leukemias and ontogenesis of Tribolium castaneum
Mrvová, Silvia ; Mašek, Tomáš (vedoucí práce) ; Doležel, David (oponent) ; Čuřík, Nikola (oponent)
Iniciácia translácie je jeden z kľúčových momentov v bunke, na ktorej sa podieľa množstvo translačných iniciačných faktorov. Tento krok musí byť precízne regulovaný, aby bunka neplytvala energiou. Zároveň prebytok alebo nadbytok mnohých proteínov môže viesť k rôznym ochoreniam. Translačný iniciačný faktor eIF4E je dôležitý hlavne pre svoju schopnosť viazať čiapočku a eIF4G, a tým pádom úlohu v iniciácii translácie. V ľudských bunkách má tri izoformy - eIF4E1, eIF4E2 a eIF4E3. eIF4E1 je zatiaľ najviac preskúmaná izoforma, nič menej pozornosť sa v súčasnosti zameriava aj na zvyšné dve a ich funkcie v bunkách. Zvýšená hladina eIF4E1 je spojená s rozličnými typmi nádorov a malignít. Do popredia sa dostáva aj rola izoforiem eIF4E pri vývoji organizmu, prebieha výskum na rôznych modelových organizmoch, napríklad D. melanogaster alebo C. elegans, kde jednotlivé izoformy majú úlohu v maturácii oocytov, v tvorení osi tela atď. Vo svojej práci som sa zamerala na všetky tri izoformy eIF4E, ich 3′-UTR oblasť v lymfoblastických leukemických bunkách a na využitie polyadenylačných signálov týchto transkriptov, pretože boli preukázané viaceré druhy posttranskripčných regulácií, napríklad stabilizácia transkriptov pomocou proteínu HuR. Podarilo sa mi charakterizovať 3′-UTR oblasti transkriptov eIF4E1, eIF4E2 a...
|
|
|
Oncoretroviruses: tumor transformation mechanisms of hematopoietic cells resulting in leukaemia
Gašpareková, Mária ; Bendová, Michaela (vedoucí práce) ; Mrvová, Silvia (oponent)
HTLV-1 a FeLV sú retrovírusy, ktoré sú schopné transformovať hostiteľské bunky a spôsobiť rakovinu, hlavne leukémiu, v infikovanom organizme. Patriace do čeľade Retroviridae a oba využívajúce veľmi podobný genóm, tieto vírusy si vyvinuli odlišné spôsoby, ako dosiahnuť transformáciu infikovaných buniek. Kým FeLV využíva inzerčnú aktiváciu do blízkosti bunkových proto-onkogénov za účelom regulácie transkripcie týchto génov, alebo nesie bunkový onkogén vo svojom genóme, HTLV-1 kóduje vírusové proteíny, ktoré sú schopné regulovať množstvo procesov bunky. Jedným z týchto proteínov je Tax, ktorý reguluje veľa udalostí bunky, ako signalizáciu, bunkový cyklus, apoptózu a ďalšie. Ďalší proteín zodpovedný za onkogenézu je HBZ, ktorý je prepisovaný z antiparalelného vlákna DNA provírusu. Nakoniec sú stratégie HTLV-1 a FeLV spôsobujúce rakovinu porovnané s niektorými ďalšími leukemickými retrovírusmi za účelom ukázania, že molekulárne stratégie opísané na príkladoch HTLV-1 a FeLV sú viac-menej spoločné aj pre ďalšie onkogénne retrovírusy. Kľúčové slová: HTLV-1, FeLV, transformácia, leukémia, nádor, onkogén
|
|
|
Metabolic alterations in cancer cells and their implications in the therapy of acute leukemias
Harárová, Alžbeta ; Starková, Júlia (vedoucí práce) ; Mrvová, Silvia (oponent)
Metabolizmus nádorových buniek sa odlišuje od metabolizmu zdravých buniek vo viacerých ohľadoch. Prvou popísanou odlišnosťou metabolizmu nádorových buniek bola aeróbna glykolýza, pri ktorej bunky konvertujú pyruvát na laktát aj za normoxických podmienok. Odlišnosti boli ďalej popísané v citrátovom cykle, v metabolizme aminokyselín (predovšetkým glutamínu, asparagínu a serínu) a tiež v metabolizme lipidov. Spoločným znakom týchto zmien je prevládnutie anabolických dráh, umožňujúce rýchlu proliferáciu nádorových buniek. Zvláštny význam má štúdium metabolizmu nádorových buniek rezistentných na liečbu, ktorých odlišný metabolický profil je nielen potenciálnym markerom, ale tiež terapeutickým cieľom. Väčšina metabolických odlišností bola po prvýkrát popísaná v solídnych nádoroch, zatiaľ čo metabolizmu akútnych leukémií začala byť venovaná väčšia pozornosť až v posledných rokoch. Asparagináza je príkladom chemoterapie využívajúcej metabolickú odlišnosť leukemických buniek. Špecifický metabolizmus je tiež spájaný s rezistenciou buniek akútnej leukémie voči glukokortikoidom. Podrobné štúdium špecifického metabolizmu leukemických buniek objasnilo mechanizmus vzniku rezistencie voči asparagináze a tiež voči glukokortikoidom a naznačilo možné využitie týchto zmien v cielenej terapii. Kľúčové slová: metabolizmus,...
|
|
|
Approaches to mTOR pathway inhibition in acute leukemic cell lines
Kolejáková, Veronika ; Mrvová, Silvia (vedoucí práce) ; Kojzarová, Martina (oponent)
Cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR, mammalian target of rapamycin) je serin/threoninová kináza, ktorá reguluje bunkový rast, proliferáciu, metabolizmus a prežitie. mTOR dráha v sebe integruje stimuly rastových faktorov, živín a energetického stavu bunky a vedie k aktivácii Akt, 4E-BP1 a S6K. Fosforylácia 4E-BP1 a S6K smeruje k zvýšenej syntéze proteínov ako aj zvýšenej tvorbe ribozómov a hraje dôležitú úlohu v postupe bunkového cyklu. Zvýšenú aktivitu mTOR dráhy je možné pozorovať v rôznych typoch rakovín, vrátane akútnej myeolidnej leukémie (AML, acute myeloid leukemia) a akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL, acute lymphoblastic leukemia), ktoré sú obe charakteristické neprirodzenou proliferáciou bielych krviniek a nízkou mierou prežitia pacientov. Sú používané tri rôzne prístupy na inhibíciu mTOR dráhy, pričom sa líšia mierou úspešnosti a štádiom výskumu. Rapamycin a jeho deriváty sú najčastejšími inhibítormi, ale keďže nie sú jednoznačne špecifické, neponúkajú žiadané výsledky. Dvojaké inhibitory cielené na mTOR ako aj PI3K dráhu dosiahli niekoľko úspechov v pôsobení na AML a ALL bunky. Avšak nová generácia inhibítorov ako napríklad PP-242 alebo Torin-1 vykazujú najsľubnejšie výsledky s ohľadom na inhibíciu mTOR dráhy a dlhodobý ústup akútnej leukémie.
|
|
|
Regulation of transcription in mycobacteria.
Páleníková, Petra ; Krásný, Libor (vedoucí práce) ; Mrvová, Silvia (oponent)
Bakteriálna bunka sa musí vedieť rýchlo prispôsobiť zmenám, ktorým je vystavená v prostredí. Na tieto zmeny reaguje reguláciou génovej expresie primárne na úrovni iniciácie transkripcie. Medzi formy reguláciu transkripcie môžeme zaradiť rôznu stavbu promótorových oblastí pred odlišnými skupinami génov, prítomnosť alternatívnych sigma faktorov a tiež ovplyvňovanie priebehu génovej expresie pôsobením transkripčných faktorov buď ako aktivátory, alebo ako inhibítory. V tejto práci sú popísané spôsoby regulácie transkripcie u baktérií rodu Mycobacterium, ku ktorým zahrňujeme aj patogénne baktérie M. tuberculosis a M. leprae. Baktérie tohto rodu vykazujú malú konzervovanosť promótorových oblastí, veľké množstvo sigma faktorov, veľký počet transkripčných faktorov, prítomnosť dvojkomponentových systémov a mnoho, zatiaľ málo preskúmaných, malých regulačných RNA.
|
|
|
Study of translation initiation factors eIF3 and eIF4E in leukemic cell lines
Mrvová, Silvia ; Mašek, Tomáš (vedoucí práce) ; Haškovec, Cedrick (oponent)
eIF3 a eIF4E patria medzi dôležité eukaryotické translačné faktory. eIF3 sa účastní v podstate na každom kroku iniciácie translácie, eIF4E je významný hlavne kvôli svojej schopnosti viazať sa k čiapočke. Faktor eIF3 sa u cicavcov skladá z 13 podjednotiek, u mnohých týchto podjednotiek bola zistená funkcia aj mimo transláciu - napríklad apoptóza a mitóza. Bolo dokázané, že zvýšená alebo znížená expresia niektorých podjednotiek eIF3, rovnako ako zvýšená expresia eIF4E, je spojená s rôznymi druhmi nádorov a malignít u ľudí. V prvej časti svojej práce som sa venovala skúmaniu množstva transkriptov podjednotiek eIF3a, b, d, e, f, g, h, i, j v bunkových líniách, ktoré sa používajú na štúdium akútnej lymfoblastickej leukémie. Snažila som sa zistiť, či je rozdiel v množstve transkriptov pre vybrané podjednotky medzi líniami a medzi líniami a kontrolnou líniou. Na základe prevedených pokusov a následnej štatistickej analýzy sa podarilo dokázať zvýšené množstvo mRNA pre eIF3b podjednotku v kontrolnej línii NC-NC oproti použitým leukemickým líniám s výnimkou línie NALM6. Ostatné rozdiely neboli štatistické významné. V druhej časti práce som sa venovala analýze 3' UTR oblastí transkriptov eIF4E1 a využitiu polyadenylačných signálov u tohto transkriptu. Opäť boli použité leukemické bunkové línie. Z pokusov jednoznačne...
|
host ::
RSS.