|
|
Synthesis of new antimitotic agents
Hoppová, Martina ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Student: Martina Hoppová Školitelé: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D.; Dr. Rafael Peláez Lamamie de Clairac Arroyo Název diplomové práce: Syntéza nových antimitotik Rakovina je v současnosti jednou z hlavních příčin úmrtí na světě a proto je vývoj nových protinádorových léčiv jednou z hlavních oblastí farmaceutického výzkumu. Snahou je získat takové léčivo, které bude účinné, bude cílit zejména na nádorovou tkáň a bude mít výhodné farmakologické vlastnosti a minimum nežádoucích účinků. Jedním ze základních rysů nádorových buněk je rychlá proliferace, ovlivnění mitózy jakožto fáze dělení buněk může být tedy vhodným způsobem léčby rakoviny. Jedním z možných cílů je tubulin, bílkovina rychle polymerizující v mikrotubuly a opět depolymerizující, která mj. během mitózy tvoří dělicí vřeténko. Mnohé látky zabraňující polymerizaci nebo stabilizující již vzniklé mikrotubuly jsou v současnosti používaná léčiva, zároveň však probíhá výzkum týkající se nových antimitotik interagujících s tubulinem. Jednou z takových látek je kombretastatin A-4, látka přírodního původu, a jeho četná syntetická analoga, vážící se do vazebného místa pro kolchicin na tubulinu. Cílem této práce je syntéza a hodnocení...
|
|
|
Preparation of fluorescent phthalocyanines for labeling of oligonucleotide probes IV.
Mikula, Daniel ; Miletín, Miroslav (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát Daniel Mikula Školiteľ doc. PharmDr. Miroslav Miletín, Ph.D. Konzultantka Mgr. Michaela Kolářová Názov práce Príprava fluorescenčných ftalocyanínov pre značenie oligonukleotidových sond IV. Ftalocyaníny (Pcs) sú makrocyklické zlúčeniny s konjugovaným systémom násobných väzieb. Vďaka tomu majú zaujímavé fotofyzikálne a fotochemické vlastnosti, ktoré umožňujú ich praktické použitie vo farmácií a medicíne v oblasti diagnostiky alebo pri liečbe nádorových ochorení. Táto práca sa zaoberá prípravou axiálne disubstituovaných kremičitých komplexov ftalocyanínov (SiPcs) ktoré by mali vhodné vlastnosti pre následné použitie v značení oligonukleotidových sond. Teoretická časť je primárne venovaná metódam prípravy Pcs, od voľby prekurzorov, cez tvorbu makrocyklu a inzerciu centrálneho atómu, až po modifikácie výslednej molekuly, vrátane špecifík týkajúcich sa SiPcs. Taktiež sú tu popísané základné vlastnosti Pcs a miera vplyvu rôznych obmien molekuly na tieto vlastnosti. Spomenuté sú aj základné oblasti použitia Pcs. Experimentálna časť je zahájená pokusom o de novo syntézu SiPc. Na to naväzuje príprava rôznych typov prekurzorov, určených pre následnú substitúciu na SiPc do axiálnych...
|
|
|
Nové deriváty chinazolinu s biologickou aktivitou
Brožová, Zuzana Rania ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent) ; Soural, Miroslav (oponent)
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Mgr. Zuzana Rania Brožová Školitel: prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Název disertační práce: Nové deriváty chinazolinu s biologickou aktivitou Disertační práce se skládá ze dvou částí zabývajících se syntézou nových derivátů chinazolinu a hodnocením jejich biologické aktivity. První část pojednává o syntéze bronchodilatačně aktivních derivátů odvozených od vasicinonu, jakožto vůdčí struktury, a od 3-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]3,4-dihydrochinazolin- 4-onu a 4-[3-(piperidin-1-yl)-propylsulfanyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, nejaktivnějších derivátů předchozí práce. Deriváty byly následně testovány na izolované průdušnici potkana a byla vyhodnocena jejich bronchodilatační aktivita. Byla také změřena jejich aktivita in vivo, toxicita a mechanismus účinku a byl sledován vztah mezi strukturou a bronchodilatační aktivitou. Druhá část je zaměřena na syntézu nových derivátů 2,4-disubstituovaného chinazolinu a jejich testování na afinitu k jadernému konstitutivnímu androstanovému receptoru (CAR). Navazuje na předchozí náhodný objev, kdy bylo zjištěno, že 2-(3- methoxyfenyl)chinazolinu-4-ol se profiluje jako agonista CAR receptoru a jeho aktivita je srovnatelná s lidským agonistou CITCO.
|
|
|
Příprava konjugátů oligonukleotidových sond s funkčními molekulami.
Grossová, Petra ; Miletín, Miroslav (vedoucí práce) ; Demuth, Jiří (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Školitel: doc. PharmDr. Miroslav Miletín, Ph.D. Konzultantka: Mgr. Michaela Beranová Studentka: Petra Grossová Název diplomové práce: Příprava konjugátů oligonukleotidových sond s funkčními molekulami Cílem této diplomové práce bylo najít optimální podmínky konjugace oligonukleotidu s fluorescenčním barvivem pomocí click chemie na pevné fázi. Za značící molekulu bylo vybráno tradiční fluorescenční barvivo Cyanine5. Byl sledován vliv použité koncentrace fluorescenčního barviva, pozice značení, pevné fáze a doby reakce. Byly optimalizovány podmínky deprotekce. Byly provedeny 2 série reakcí s následnou deprotekcí a čištěním. Efektivita reakce byla vyhodnocována porovnáním ploch pod křivkou píků konjugovaných a nekonjugovaných molekul v chromatogramech vzorků po analýze metodou HPLC s UV detekcí. Integrace píků byla provedena v programu LabSolutions. Nejvyšší výtěžnost poskytovaly reakce probíhající na polystyrenové pevné fázi, a to při značení na všech pozicích řetězce. Pro značení na 5'-konci řetězce bylo dosaženo více než 90% výtěžnosti při použití všech námi testovaných pevných fází. Dále bylo zjištěno, že pro click reakci postačuje koncentrace fluorescenčního barviva 100× nižší, než je...
|
|
|
Design, synthesis and evaluation of heterocyclic compounds with potential antimicrobial activity IV
Fekri, Amir Hossein ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
(Czech) Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Název: Návrh, syntéza a hodnocení heterocyklických sloučenin s potenciální antimikrobní aktivitou IV Kandidát: Amirhossein Fekri Školitel: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: Mgr. Vinod S. K. Pallabothula Tuberkulóza zůstává celosvětově jednou z nejsmrtelnějších infekčních nemocí způsobených jediným infekčním agens, rychlý růst rezistence na antituberkulotika brání úspěšné kontrole a léčbě TBC po celém světě, což je výzvou pro vědeckou komunitu, aby vyvinula nová léčiva ke zlepšení v současnosti dostupné léčby. Tato diplomová práce představuje návrh, syntézu a biologické hodnocení dvou sérií sloučenin včetně cyklizovaných (pyrazin-oxazinon) a karboxamidových derivátů jako potenciálně aktivních antimykobakteriálních látek sdílejících společný strukturní fragment pyrazinového jádra, které by mohly potenciálně cílit na mykobakteriální aspartát dekarboxylázu (PanD) a prolyl-tRNA syntetázu (mtProRS). Syntézy finálních sloučenin bylo dosaženo prostřednictvím jednotlivých reakčních kroků zahrnujících acylaci methyl-3-aminopyrazin-2-karboxylátu pro přípravu běžného meziproduktu, který byl následně použit pro syntézu finálních sloučenin. Všechny konečné sloučeniny byly analyzovány...
|
|
|
Preparation of fluorescent phthalocyanines for labeling of oligonucleotide probes IV.
Mikula, Daniel ; Miletín, Miroslav (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát Daniel Mikula Školiteľ doc. PharmDr. Miroslav Miletín, Ph.D. Konzultantka Mgr. Michaela Kolářová Názov práce Príprava fluorescenčných ftalocyanínov pre značenie oligonukleotidových sond IV. Ftalocyaníny (Pcs) sú makrocyklické zlúčeniny s konjugovaným systémom násobných väzieb. Vďaka tomu majú zaujímavé fotofyzikálne a fotochemické vlastnosti, ktoré umožňujú ich praktické použitie vo farmácií a medicíne v oblasti diagnostiky alebo pri liečbe nádorových ochorení. Táto práca sa zaoberá prípravou axiálne disubstituovaných kremičitých komplexov ftalocyanínov (SiPcs) ktoré by mali vhodné vlastnosti pre následné použitie v značení oligonukleotidových sond. Teoretická časť je primárne venovaná metódam prípravy Pcs, od voľby prekurzorov, cez tvorbu makrocyklu a inzerciu centrálneho atómu, až po modifikácie výslednej molekuly, vrátane špecifík týkajúcich sa SiPcs. Taktiež sú tu popísané základné vlastnosti Pcs a miera vplyvu rôznych obmien molekuly na tieto vlastnosti. Spomenuté sú aj základné oblasti použitia Pcs. Experimentálna časť je zahájená pokusom o de novo syntézu SiPc. Na to naväzuje príprava rôznych typov prekurzorov, určených pre následnú substitúciu na SiPc do axiálnych...
|
|
|
Study of the effect of macrocycle on intramolecular charge transfer at phthalocyanines
Bednárik, Štefan ; Nováková, Veronika (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Štefan Bednárik Školiteľ: doc. PharmDr. Veronika Nováková, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Jiří Demuth, Ph.D. Diplomová práca: Štúdium vplyvu makrocyklu na intramolekulárny prenos náboja u ftalocyanínov Porfyrazínové deriváty ftalocyaníny (Pcs) a ich aza-analógy (AzaPcs) sú rozsiahlo skúmané v rozličných oblastiach aplikácie kvôli ich jedinečným fotofyzikálnym a fotochemickým vlastnostiam. Jedna zo skúmaných oblastí zahrňuje intramolekulárny prenos náboja (ICT), teda deaktiváciu excitovaných stavov. Tento jav je kompetitívnou cestou s emisiou fluorescencie a vyžaduje prítomnosť donorov elektrónov v podobe periférnych substituentov, zatiaľ čo makrocyklické jadro slúži ako akceptor elektrónov. Cieľom tejto práce bolo zistiť ako modifikácie ftalocyanínového jadra ovplyvnia elektrónakceptorové vlastnosti a následne silu ICT. Syntéza zahrňovala prípravu vhodných prekurzorov, tj. 4,5- disubstituovaných ftalonitrilov resp. 5,6-disubstituovaných pyrazín-2,3- dikarbonitrilov. Nasledovala cyklotetramerizácia vedúca k vzniku zmesi šiestich rozličných kongenerov, z ktorej bol izolovaný požadovaný nesymetrický makrocyklus typu ABBB - podjednotka "A" obsahuje dialkylamino donor potrebný na prenos...
|
|
|
Synthesis of new antimitotic agents
Hoppová, Martina ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Student: Martina Hoppová Školitelé: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D.; Dr. Rafael Peláez Lamamie de Clairac Arroyo Název diplomové práce: Syntéza nových antimitotik Rakovina je v současnosti jednou z hlavních příčin úmrtí na světě a proto je vývoj nových protinádorových léčiv jednou z hlavních oblastí farmaceutického výzkumu. Snahou je získat takové léčivo, které bude účinné, bude cílit zejména na nádorovou tkáň a bude mít výhodné farmakologické vlastnosti a minimum nežádoucích účinků. Jedním ze základních rysů nádorových buněk je rychlá proliferace, ovlivnění mitózy jakožto fáze dělení buněk může být tedy vhodným způsobem léčby rakoviny. Jedním z možných cílů je tubulin, bílkovina rychle polymerizující v mikrotubuly a opět depolymerizující, která mj. během mitózy tvoří dělicí vřeténko. Mnohé látky zabraňující polymerizaci nebo stabilizující již vzniklé mikrotubuly jsou v současnosti používaná léčiva, zároveň však probíhá výzkum týkající se nových antimitotik interagujících s tubulinem. Jednou z takových látek je kombretastatin A-4, látka přírodního původu, a jeho četná syntetická analoga, vážící se do vazebného místa pro kolchicin na tubulinu. Cílem této práce je syntéza a hodnocení...
|
|
|
Příprava substituovaných akridinů
Voštová, Kateřina ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát Kateřina Voštová Školitel prof. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Konzultant Mgr. Filip Kostelanský Název diplomové práce Syntéza substituovaných akridinů Polymerázová řetězová reakce (PCR) v reálném čase je velmi často využívaná metoda v mnoha laboratořích pro diagnostické účely. Tato metoda spojuje PCR s využitím fluorescenčních signálních látek - sond za účelem sledování množství amplikonů během každého cyklu PCR. Existuje několik typů sond používaných pro analýzu deoxyribonukleové kyseliny. Krátké sondy nevytváří dostatečně termálně stabilní duplexy s cílovou sekvencí DNA, aby byly schopny odhalit špatné párování jednotlivé báze. Tato práce obsahuje přehled způsobů řešení ovlivnění termostability krátkých oligodeoxynukleotidových (ODN) sond. V praktické části byly připraveny dva strukturně odlišné deriváty akridinu, které díky schopnosti interkalace mezi báze DNA mohou zvyšovat termostabilitu duplexu sondy s cílovou sekvencí. Zvýšením termostability dochází i ke zvýšení teploty tání duplexu. Z tohoto důvodu tvoří akridinové deriváty perspektivní látky vhodné pro krátké ODN sondy, které se vyznačují nízkou termální stabilitou. Popsané reakce přípravy akridinových derivátů...
|
|
|
Syntéza nesymetrických derivátů azaftalocyaninů V.
Nejedlá, Marcela ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Název práce: Syntéza nesymetrických derivátů azaftalocyaninů V. Autor: Marcela Nejedlá Cílem mé diplomové práce byla syntéza nesymetrických derivátů azaftalocyaninů (Aza-Pc), které nesou periferní substituenty karboxylovou či hydroxylovou skupinu. Úkolem byla příprava vhodných prekurzorů pro syntézu AzaPc, a dále statistickou kondenzací připravit ze dvou odlišných prekurzorů požadovaný zinečnatý a hořečnatý komplex, vyizolovat, vyčistit a charakterizovat jej. V rámci práce se podařilo připravit prekurzor kyselinu 6-(3-terc- butylsulfanyl-5,6-dikyanpyrazin-2-ylamino)hexanovou. Cyklizací prekurzorů připravit Aza-Pc: 3-karboxy[2΄,3΄-b]chinoxalino-11,12,18,19,25,26-hexakis(terc- butylsulfanyl)tripyrazino[g,l,q]porfyrazinato zinečnatý komplex; 3-karboxy[2΄,3΄-b]chinoxalino- 11,12,18,19,25,26-hexakis(terc-butylsulfanyl)tripyrazino[g,l,q]porfyrazinato hořečnatý komplex. Modifikace postupu přípravy výchozí látky 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydropyrazin-2,3- dikarbonitrilu snížením reakční teploty se neosvědčila.
|
host ::
RSS.