|
|
Možnosti farmakologického ovlivnění renální dysfunkce u experimentálního modelu srdečního selhání
Krátký, Vojtěch ; Charvátová, Zuzana (vedoucí práce) ; Bednářová, Vladimíra (oponent) ; Melenovský, Vojtěch (oponent)
Mechanizmy vzniku a možnosti farmakologického ovlivnění renální dysfunkce u pacientů s chronickým srdečním selháním nejsou dosud dostatečně prozkoumány. Cílem práce proto bylo porovnat vliv ACE inhibitoru (ACEi), blokátoru AT1 receptoru (ARB) a kombinovaného AT1 blokátoru a inhibitoru neprilysinu (ARNi) na renální hemodynamické a exkreční funkce na experimentálním modelu srdečního selhání navozeném pomocí aortokavální píštěle (AKP) v kombinaci s hypertenzí nebo preexistujícím poškozením ledvin. U normotenzních i hypertenzních potkanů se srdečním selháním 20 týdnů po založení AKP předešla léčba ARB, na rozdíl od léčby ACEi, renální hypoperfuzi a zabránila tak hypoxii v ledvině měřené pomocí aktivity laktát dehydrogenázy. Zároveň vykazovali AKP potkani léčení ARB nižší tvorbu ROS, zlepšenou dostupnost NO v ledvině a normální aktivitu SNS oproti potkanům léčených ACEi. Neschopnost ACEi zlepšit ledvinnou hypoperfuzi u potkanů s AKP byla nejspíše důsledkem nedostatečně utlumeného intrarenálního RAS spolu se zvýšenou aktivitou SNS při vyčerpané kapacitě kompenzatorních mechanizmů, a to zejména NO. Kombinovaná léčba ARNi vedla, na rozdíl od léčby samotným ARB nebo ACEi, u potkanů se srdečním selháním po založení AKP a s progresivní renální dysfunkcí k signifikantně nižší úmrtnosti oproti neléčeným...
|
|
|
Význam KCNQ kanálů v reakci plicní cévního řečiště na hypoxii
Šedivý, Vojtěch ; Herget, Jan (vedoucí práce) ; Melenovský, Vojtěch (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Plicní cévní řečiště se odlišuje od systémového reakcí na hypoxii. Akutní hypoxie způsobuje vazokonstrikci (HPV), která je nezbytná pro udržení optimálního pO2 v organismu, chronická hypoxie plicní hypertenzi (HPH) a pokud je organismus vystaven hypoxii kolem porodu (perinatální hypoxie), tak navodí dlouhodobé změny ve vlastnostech plicních cév, které zvyšují náchylnost k plicní hypertenzi v dospělosti. Při reakci hladkých svalových buněk plicních arterií (PASMCs) na hypoxii dochází k depolarizaci membrány inhibicí napěťově řízených draselných (Kv) kanálů. Mezi nimi mají KCNQ (Kv7) kanály důležité elektrofyziologické vlastnosti, které naznačují jejich klíčovou roli v reakci na hypoxii. Specifický blokátor KCNQ kanálů linopirdin navozuje reaktivitu izolovaných plic perfundovaných sodným roztokem na akutní hypoxii (priming), ale sám o sobě bez předchozího primingu nezpůsobuje vazokonstrikci, působí tedy na plicní cévy podobně jako akutní ventilační hypoxie. Navíc potencuje HPV a tím brání zvětšení HPV nespecifickým Kv blokátorem 4-aminopyridinem. Zdá se tedy, že pro HPV má inhibice KCNQ kanálů klíčovou roli. U potaknů vystavených 3-5 denní hypoxii (normobarická komora, FiO2 0,1) jsme zkoumali vlastnosti plicního cévního řečiště pomocí závislosti perfúzního tlaku na zvyšujícím průtoku (P/Q křivky). U...
|
|
|
Mechanismy vývoje převodního systému srdečního u obratlovců
Šaňková, Barbora ; Sedmera, David (vedoucí práce) ; Neckář, Jan (oponent) ; Melenovský, Vojtěch (oponent)
Soubor specializovaných buněk převodního srdečního systému tvoří a koordinovaně šíří elektrický vzruch v srdci. Změny ve vývoji převodního systému prokazatelně souvisí se vznikem arytmií, a proto je dobrá znalost vývojových mechanismů klinicky významná. Pro správný vývoj převodního systému jsou důležité geny pro gap junctions proteiny, iontové kanály, transkripční faktory či jiné molekuly zahrnuté v signalizačních kaskádách (endothelin, neuregulin). Kromě geneticky podmíněných faktorů se na vývoji převodního systému podílí i epigenetické faktory a vlivy prostředí. V této disertační práci se jednotlivé publikace věnují různým aspektům jinak komplexního vývoje převodního systému. Dalším pojítkem všech publikací je metodický přístup, kdy jsme pomocí optického mapování sledovali změny ve funkci převodního systému. V první publikaci jsme pomocí orgánové in vitro kultivace kuřecích embryonálních srdcí studovali vliv mechanické pracovní zátěže (bez interference hemodynamického efektu) na vývoj převodního systému. Sérii experimentů jsme doplnili i o typ "záchranného" experimentu, kdy jsme uměle vyvolali pracovní zátěž injekcí silikonového oleje do primitivní komory srdce ve stádiu srdeční kličky. Podařilo se nám prokázat, že mechanické zatížení myocytů je důležitý epigenetický faktor časného embryonálního...
|
|
| |
|
| |
|
|
Význam KCNQ kanálů v reakci plicní cévního řečiště na hypoxii
Šedivý, Vojtěch ; Herget, Jan (vedoucí práce) ; Melenovský, Vojtěch (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Plicní cévní řečiště se odlišuje od systémového reakcí na hypoxii. Akutní hypoxie způsobuje vazokonstrikci (HPV), která je nezbytná pro udržení optimálního pO2 v organismu, chronická hypoxie plicní hypertenzi (HPH) a pokud je organismus vystaven hypoxii kolem porodu (perinatální hypoxie), tak navodí dlouhodobé změny ve vlastnostech plicních cév, které zvyšují náchylnost k plicní hypertenzi v dospělosti. Při reakci hladkých svalových buněk plicních arterií (PASMCs) na hypoxii dochází k depolarizaci membrány inhibicí napěťově řízených draselných (Kv) kanálů. Mezi nimi mají KCNQ (Kv7) kanály důležité elektrofyziologické vlastnosti, které naznačují jejich klíčovou roli v reakci na hypoxii. Specifický blokátor KCNQ kanálů linopirdin navozuje reaktivitu izolovaných plic perfundovaných sodným roztokem na akutní hypoxii (priming), ale sám o sobě bez předchozího primingu nezpůsobuje vazokonstrikci, působí tedy na plicní cévy podobně jako akutní ventilační hypoxie. Navíc potencuje HPV a tím brání zvětšení HPV nespecifickým Kv blokátorem 4-aminopyridinem. Zdá se tedy, že pro HPV má inhibice KCNQ kanálů klíčovou roli. U potaknů vystavených 3-5 denní hypoxii (normobarická komora, FiO2 0,1) jsme zkoumali vlastnosti plicního cévního řečiště pomocí závislosti perfúzního tlaku na zvyšujícím průtoku (P/Q křivky). U...
|
|
|
Mechanismy vývoje převodního systému srdečního u obratlovců
Šaňková, Barbora ; Sedmera, David (vedoucí práce) ; Neckář, Jan (oponent) ; Melenovský, Vojtěch (oponent)
Soubor specializovaných buněk převodního srdečního systému tvoří a koordinovaně šíří elektrický vzruch v srdci. Změny ve vývoji převodního systému prokazatelně souvisí se vznikem arytmií, a proto je dobrá znalost vývojových mechanismů klinicky významná. Pro správný vývoj převodního systému jsou důležité geny pro gap junctions proteiny, iontové kanály, transkripční faktory či jiné molekuly zahrnuté v signalizačních kaskádách (endothelin, neuregulin). Kromě geneticky podmíněných faktorů se na vývoji převodního systému podílí i epigenetické faktory a vlivy prostředí. V této disertační práci se jednotlivé publikace věnují různým aspektům jinak komplexního vývoje převodního systému. Dalším pojítkem všech publikací je metodický přístup, kdy jsme pomocí optického mapování sledovali změny ve funkci převodního systému. V první publikaci jsme pomocí orgánové in vitro kultivace kuřecích embryonálních srdcí studovali vliv mechanické pracovní zátěže (bez interference hemodynamického efektu) na vývoj převodního systému. Sérii experimentů jsme doplnili i o typ "záchranného" experimentu, kdy jsme uměle vyvolali pracovní zátěž injekcí silikonového oleje do primitivní komory srdce ve stádiu srdeční kličky. Podařilo se nám prokázat, že mechanické zatížení myocytů je důležitý epigenetický faktor časného embryonálního...
|
|
| |
host ::
RSS.