|
|
Studium mechanismů hepatotoxických a hepatoprotektivních účinků na modelově poškozených hepatocytech
Moravcová, Alena ; Lotková, Halka (vedoucí práce) ; Kmoníčková, Eva (oponent) ; Kanďár, Roman (oponent)
Poškození jater má rozmanitou škálu příčin. V důsledku jejich postavení v metabolismu xenobiotik dochází často k poškození jater toxickými látkami s následnou poruchou funkcí. I přes různorodost příčin, mechanismy poškození mohou být společné. Nejčastěji dochází k indukci oxidačního stresu v buňce či k přímému poškození důležitých organel. To vede ke smrti buněk, iniciaci zánětlivé reakce a rozvoji fibrózy. Velikým problémem západní civilizace je nealkoholová tuková choroba jater (NAFLD - Non Alcoholic Fatty Liver Disease), při které dochází k ukládání tuků v jaterní tkáni. Steatotické hepatocyty mohou vykazovat vyšší senzitivitu k poškození v porovnání s neztukovatělými. Studium hepatotoxicity a možné hepatoprotekce vyžaduje pro in vitro experimenty vhodné modely. První částí této práce je proto příprava modelového zázemí s použitím hepatocytů izolovaných z jater potkana. Nejprve jsme zavedli metodu kultivace hepatocytů v sendviči a zhodnotili její přínos oproti kultivaci v monolayeru, a to i pro experimenty trvající 48 hodin, které jsou v naší laboratoři frekventovaně využívány. Výrazné rozdíly stavu hepatocytů byly zaznamenány od 4. dne kultivace, kdy sendvičový model poskytuje lepší zachování morfologických i funkčních parametrů hepatocytů. Nicméně, pro naše účely studia mechanismů...
|
|
|
Vliv GLP-1 na jaterní metabolismus v experimentu
Fontana, Josef ; Anděl, Michal (vedoucí práce) ; Lotková, Halka (oponent) ; Vištejnová, Lucie (oponent)
1 Souhrn GLP-1 (glucagon-like peptide-1) je peptidový hormon řadící se do skupiny inkretinů, secernovaný postprandiálně z enteroendokrinních L-buněk. Byla publikována řada prací popisujících jeho účinky ve smyslu snížení glykémie a pozitivního ovlivnění B-buněk Langerhansových ostrůvků (snížení apoptózy a urychlení diferenciace). Vztah GLP-1 k jaterním buňkám je v současné době intenzivně studován. Z publikovaných prací vyplývá, že GLP-1, jeho analoga či inhibice dipeptidylpeptidázy-4 vykazují v játrech široké spektrum účinků. Pro naši práci jsme za klíčové považovali, že byl popsán vliv na jaterní metabolismus lipidů a sacharidů a dále na procesy týkající se stresu endoplazmatického retikula, oxidačního stresu a tvorby zánětlivých mediátorů. Tyto procesy sehrávají podstatnou úlohu jednak v patologických stavech (např. jaterní onemocnění NAFLD/NASH), jednak v procesu jaterní regenerace. Práce poukazující na potenciální vliv na inkretinech založené terapie v léčbě některých jaterních onemocnění (zejm. NAFLD a NASH) byly před zahájením naší práce k dispozici. Naopak výsledky studií věnujících se vlivu GLP-1 na proces jaterní regenerace a proliferaci a apoptózu hepatocytů byly v mezinárodním písemnictví velmi omezené. Cílem naší práce bylo objasnit potenciální vliv GLP-1 analog na jaterní regeneraci, základní...
|
|
|
Vliv n-3 polynenasycených mastných kyselin na rozvoj nealkoholového jaterního postižení v experimentu, výskyt u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a metabolickým syndromem, možnosti neinvazivní diagnostiky
Dvořák, Karel ; Brůha, Radan (vedoucí práce) ; Ehrmann, Jiří (oponent) ; Lotková, Halka (oponent)
Předkládaná práce se zabývá efekty n-3 polynenasycených mastných kyselin (n-3 PUFA) na rozvoj nealkoholového jaterního postižení (NAFLD) v experimentu, výskytem tohoto postižení u pacientů s diabetem mellitem 2. typu (DM2) a metabolickým syndromem a možnostmi neinvazivní diagnostiky. Cílem práce bylo na experimentálním modelu NAFLD posoudit vliv podávání n-3 PUFA na rozvoj tohoto postižení. V klinické části této práce pak na základě analýzy skupiny pacientů s (DM2) stanovit prevalenci NAFLD u těchto pacientů a u skupiny pacientů s NAFLD zhodnotit neinvazivní metody diagnostiky jaterní fibrózy a přítomnosti nealkoholové steatohepatitidy (NASH). Na modelu NAFLD indukovaném podáváním vysokotukové methionin-cholin deficientní diety myším kmene C57/Bl6 jsme prokázali příznivý efekt n-3 PUFA na vznik jaterního postižení. Podávání n-3 PUFA vedlo ke zlepšení biochemických parametrů, snížení akumulace lipidů v játrech i zlepšení histologického nálezu. Tyto účinky jsou dány komplexním ovlivněním metabolizmu lipidů, zejména snížením dostupnosti mastných kyselin pro syntézu triacylglycerolů v játrech, změnami hladin adipokinů a snížením prozánětlivého stavu v játrech. Prevalence NAFLD u skupiny pacientů s DM2 byla téměř 80 %, 14 % těchto pacientů má známky fibrózy či jaterní cirhózy. U pacientů s jasně...
|
|
|
Vliv n-3 polynenasycených mastných kyselin na rozvoj nealkoholového jaterního postižení v experimentu, výskyt u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a metabolickým syndromem, možnosti neinvazivní diagnostiky
Dvořák, Karel ; Brůha, Radan (vedoucí práce) ; Ehrmann, Jiří (oponent) ; Lotková, Halka (oponent)
Předkládaná práce se zabývá efekty n-3 polynenasycených mastných kyselin (n-3 PUFA) na rozvoj nealkoholového jaterního postižení (NAFLD) v experimentu, výskytem tohoto postižení u pacientů s diabetem mellitem 2. typu (DM2) a metabolickým syndromem a možnostmi neinvazivní diagnostiky. Cílem práce bylo na experimentálním modelu NAFLD posoudit vliv podávání n-3 PUFA na rozvoj tohoto postižení. V klinické části této práce pak na základě analýzy skupiny pacientů s (DM2) stanovit prevalenci NAFLD u těchto pacientů a u skupiny pacientů s NAFLD zhodnotit neinvazivní metody diagnostiky jaterní fibrózy a přítomnosti nealkoholové steatohepatitidy (NASH). Na modelu NAFLD indukovaném podáváním vysokotukové methionin-cholin deficientní diety myším kmene C57/Bl6 jsme prokázali příznivý efekt n-3 PUFA na vznik jaterního postižení. Podávání n-3 PUFA vedlo ke zlepšení biochemických parametrů, snížení akumulace lipidů v játrech i zlepšení histologického nálezu. Tyto účinky jsou dány komplexním ovlivněním metabolizmu lipidů, zejména snížením dostupnosti mastných kyselin pro syntézu triacylglycerolů v játrech, změnami hladin adipokinů a snížením prozánětlivého stavu v játrech. Prevalence NAFLD u skupiny pacientů s DM2 byla téměř 80 %, 14 % těchto pacientů má známky fibrózy či jaterní cirhózy. U pacientů s jasně...
|
|
|
Vliv cholestatického poškození jater na eliminaci a transport léčiv
Brčáková, Eva ; Štaud, František (vedoucí práce) ; Tilšer, Ivan (oponent) ; Lotková, Halka (oponent)
SOUHRN Játra jsou životně důležitým orgánem zajišťujícím řadu homeostatických funkcí. Stěžejní úloha jater je při tvorbě a sekreci žluči, vychytávání, detoxikaci a vylučování endogenních látek a xenobiotik. Tvorba žluče je důležitá jak pro absorpci lipidů ve střevě, tak pro vylučování různých endogenních látek a xenobiotik (např. žlučové kyseliny, bilirubin, cholesterol, fosfolipidy a léčiva). Tato funkce je výrazně porušena během extrahepatální a intrahepatální cholestázy, tj. stavu charakterizovaném částečnou nebo úplnou zástavou toku žluče. Dochází k jaterní a následně i k systémové kumulaci toxických látek typu žlučových kyselin a bilirubinu, které mohou v závislosti na intenzitě a době trvání cholestázy podmínit vážné poškození organizmu. Ve snaze kompenzovat vzniklou situaci se aktivují tzv. spontánní anticholestatické obranné mechanizmy, jejichž účelem je zmírnit stav pomocí alespoň částečného přesměrování exkrece daných látek z jater do ledvin. Podstatou tohoto procesu je změna exprese, lokalizace a funkce odpovědných transportních proteinů v játrech a ledvinách. Druhým mechanizmem, který významně ovlivňuje tvorbu žluče a pohyb látek mezi krví a žlučí, je tzv. hematobiliární bariéra tvořená intercelulárními kontakty typu "tight-junctions" (těsné spoje) a "gap-junctions". Zatímco "gap-junctions"...
|
|
| |
host ::
RSS.